小檗堿調節腸道菌群佐治代謝相關脂肪性肝病32例分析

吳天軍，王光，朱理珂，孫恒

作者單位：河南神火集團職工總醫院消化內科，河南 永城476600

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是一種分布于全球且越來越普遍的慢性肝臟疾病。原稱非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。MAFLD不僅導致肝臟功能低下，而且還與心血管事件、惡性腫瘤、慢性腎臟病等肝外疾患密切相關[1-2]，因此加強其宣傳和防治具有重要意義。近年來腸道微生態研究及肝腸軸學說在MAFLD的發病機制中頗受關注[3-4]，為調節腸道菌群治療MAFLD提供了有力依據。小檗堿具有改善胰島素抵抗和調節糖脂代謝等功能，而對其調節腸道菌群進而改善肝臟炎癥的研究報道較少[5-7]。本研究在常規藥物基礎上從微生態角度應用小檗堿片治療MAFLD，觀察其對MAFLD的輔助治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河南神火集團職工總醫院2016年5月至2017年3月確診的MAFLD門診病人。入選的64例病人符合下列條件：（1）符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2010年1月修訂的MAFLD診療指南中的診斷標準[8]，并且均處于于MAFLD階段；（2）無精神疾患；（3）除外妊娠；（4）無腫瘤疾患；（5）無心臟、腦及腎臟嚴重功能障礙；（6）近2周內未使用微生態調節劑、抗菌素、胃腸道動力藥物及其他可能影響腸道微生態的藥物。64例病人采用隨機數字表法分為兩組：治療組32例，其中男27例，女5例，年齡（52.69±8.62）歲。對照組32例，其中男24例，女8例，年齡（51.13±6.93）歲。兩組病人一般資料比較具有可比性（性別比例比較：χ2＝0.869 P＝0.351；年齡比較：t＝0.565 P＝0.576）。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方案及觀察指標 所有病人均在控制體質量及改善生活方式的基礎上予門診藥物治療。對照組：水飛薊賓膠囊（水林佳，天津天士力圣特制藥有限公司，生產批號160108）70 mg每日3次口服。治療組：在對照組的基礎上給予鹽酸小檗堿片（輔仁，開封制藥有限公司，生產批號20150104、16030208）0.3 g每日3次口服。兩組療程均為8周。治療前及治療8周后分別留取糞便標本，對腸道中常見的雙歧桿菌及大腸埃希菌進行培養和計數，計算腸道定植抗力指標雙歧桿菌與大腸埃希菌數值之比以反映腸道菌群變化狀態。采集糞便標本要求：用無菌糞便標本采集杯采集病人標本1.0 g左右，30 min內用光岡法進行檢測，厭氧菌在37oC厭氧恒溫箱內培養48～72 h，需氧菌在37oC恒溫箱內培養24～48 h，以l g cfu/g為單位計算菌落數值[9]。治療前及治療8周結束后次晨分別抽血測定病人肝功能，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP），并檢測血脂[三酰甘油（TG）；總膽固醇（TC）]、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素及腹部B超檢查。

比較兩組病人肝功能、血脂及糖代謝指標的變化。

1.3 統計學方法 采用SPSS 11.5統計軟件，計量資料以表示，組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后均數比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腸道菌群檢測比較 治療前兩組間腸道中常見的大腸埃希菌數量、雙歧桿菌數量、雙歧桿菌與大腸埃希菌數值之比比較均差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后兩組大腸埃希菌數量均較本組治療前下降，差異有統計學意義（均P＜0.01）；兩組治療后雙歧桿菌數量、雙歧桿菌與大腸埃希菌數值之比均較本組治療前升高（均P＜0.01）；治療組改善更明顯（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

2.2 肝功能比較 治療前兩組間肝功能指標比較均差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后治療組病人ALT、AST、ALP及GGT均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）；對照組較治療前下降有統計學意義的為ALT及AST（均P＜0.01 ）；療程結束后治療組肝功能指標均優于對照組，但兩組間僅ALT及AST水平差異有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表1 代謝相關脂肪性肝病64例腸道菌群變化指標比較/

表1 代謝相關脂肪性肝病64例腸道菌群變化指標比較/

組別 大腸埃希菌/（lg cfu/g）雙歧桿菌/（lg cfu/g）雙歧桿菌與大腸埃希菌數值之比對照組治療前治療后t值P值治療組治療前治療后t值P值兩組比較 t，P值治療前治療后例數 3 2 9.10±0.14 8.97±0.13 12.075 0.000 9.05±0.95 9.44±0.97 20.508 0.000 0.99±0.09 1.05±0.09-51.430 0.000 32 9.12±0.15 8.14±0.98 4.552 0.000 9.08±0.14 9.97±0.13 76.169 0.000 0.99±0.01 1.23±0.13-7.168 0.000-0.342，0.734 3.353，0.002-0.094，0.927-2.161，0.047-0.109，0.914-4.533，0.000

表2 代謝相關脂肪性肝病64例肝功能指標比較/

表2 代謝相關脂肪性肝病64例肝功能指標比較/

注：ALT為丙氨酸氨基轉移酶，AST為天門冬氨酸氨基轉氨酶，GGT為γ-谷氨酰轉移酶，ALP為堿性磷酸酶

0.278，0.785-0.981，0.343組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較 t，P值治療前例數 3 2 ALT/（U/L）AST/（U/L）ALP/（U/L）GGT/（U/L）107.37±14.69 46.88±8.24 10.162 0.000 83.75±13.43 51.63±4.78 7.796 0.000 81.38±21.50 67.62±20.46 2.322 0.053 78.87±20.06 56.38±18.11 2.303 0.055 32 109.38±15.32 36.75±9.07 17.634 0.000 88.13±13.71 42.25±9.42 10.432 0.000 90.87±26.13 57.13±14.06-3.351 0.012 81.50±17.57 49.00±11.14-4.744 0.002治療后0.267，0.794-2.338，0.035 t-0.645，0.530-2.510，0.025 0.794，0.440-1.196，0.251

2.3 血脂、血糖及胰島素抵抗指數比較 治療前兩組間血脂、空腹血糖及胰島素抵抗指數比較均差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后治療組及對照組病人TC、TG、FPG及胰島素抵抗指數均較本組治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）；療程結束后治療組與對照組比較TC、TG、FPG及胰島素抵抗指改善更明顯（均P＜0.05），見表3。

表3 代謝相關脂肪性肝病64例血脂、血糖及胰島素抵抗指數比較/

表3 代謝相關脂肪性肝病64例血脂、血糖及胰島素抵抗指數比較/

注：TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，FPG為空腹血糖

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）FPG/（mmol/L）胰島素抵抗指數例數 3 2 5.17±0.69 4.49±0.60-3.618 0.009 2.64±0.42 2.01±0.30-2.956 0.021 6.28±0.59 5.99±0.61 4.219 0.004 5.79±0.87 5.19±0.60-2.987 0.020 32 5.37±0.82 3.79±0.59 5.105 0.001 2.62±0.49 1.64±0.35 4.655 0.002 6.23±0.64 5.41±0.39-2.562 0.037 5.88±0.66 4.61±0.40 4.777 0.002治療后-0.239，0.814-2.273，0.039-0.544，0.595 2.378，0.032-0.092，0.928-2.219，0.044 0.199，0.845-2.278，0.039

2.4 不良反應發生情況 治療期間治療組2例病人出現胃腸道不適；對照組1例病人出現輕微惡心；兩組病人均不影響繼續治療，具有很好的耐受性。

3 討論

MAFLD是一種胰島素抵抗及遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，是我國愈來愈重視的慢性肝病問題。關于MAFLD的發病機制，目前觀點多傾向于“二次打擊”學說：“第一次打擊”是胰島素抵抗引起肝臟脂肪變性；脂肪變性引發“第二次打擊”：如炎癥反應、氧化應激和脂質過氧化等，導致MAFLD、肝纖維化等更嚴重疾病的發生[2]。近年來認為腸道微生態系統及肝腸軸學說在MAFLD的發生發展中扮演了不可或缺的角色，肝腸相互影響，形成惡性循環，加重MAFLD的病情[3，10-12]。MAFLD是MAFLD病理過程的一個階段，對于超聲提示脂肪肝、臨床癥狀明顯、肝功能異常的MAFLD，如不采取積極有效的治療措施，MAFLD病人全因死亡的危險性會大大增加。調整腸道微生態治療可能成為一種佐治慢性肝病的新手段。因此在控制體質量、改善生活方式干預治療的基礎上運用調節腸道微生態藥物可能改善MAFLD病人的病情及預后。

正常腸道微生態系統可以抑制有害菌群、調節能量平衡和脂質代謝、控制腸源性內毒素血癥、改善MAFLD的代謝參數[3，13]。MAFLD病人腸道微生態失衡時小腸細菌過度生長，腸道菌群紊亂，腸道細菌代謝產物、內毒素等通過門靜脈系統入肝可激活肝枯否細胞表面受體，觸發信號轉導途徑，釋放腫瘤壞死因子-α等炎性因子，引起炎癥反應、氧化應激，加劇肝臟炎癥[14-17]。腸道定植抗力指標雙歧桿菌與大腸埃希菌數值之比是簡捷、全面評估腸道菌群變化的一個重要指標[9]。小檗堿屬異喹啉類生物堿，傳統用于腹瀉，大量研究顯示小檗堿具有改善胰島素抵抗、調節血糖血脂、抑制肝臟脂質過氧化等多重藥理作用[5-6，18]，而其可調節腸道微生態從而減輕肝臟炎癥的研究較少[7，19]。本研究在控制體質量、改善生活方式及常規藥物干預的基礎上，采用小檗堿老藥新用觀察鹽酸小檗堿片對MAFLD的腸道微生態的影響。鹽酸小檗堿片治療組治療8周后腸道定植抗力指標雙歧桿菌與大腸埃希菌數值之比明顯提高，糞便菌群結構明顯優于常規藥物對照組，推測小檗堿可通過調節腸道微生態失衡輔助減輕肝臟炎癥。小檗堿治療組肝功能指標（ALT、AST）及代謝組分TC、TG下降更顯著，FPG及胰島素抵抗指數明顯改善，同小檗堿改善胰島素抵抗、調節血糖血脂代謝、改善肝臟炎癥的報道相符[5]。本研究結果支持小檗堿可調節腸道菌群，減輕炎癥反應，改善胰島素抵抗，調節糖脂等代謝，改善MAFLD的肝臟損傷，且無嚴重不良反應，耐受性及安全性好，對MAFLD的治療起到“一箭多雕”的作用。從微生態腸道菌群著手，“從腸到肝”為臨床綜合治療MAFLD帶來了新的思路和視覺，但由于樣本量小，有待進一步深入研究。