肝臟廣泛轉(zhuǎn)移癌調(diào)強(qiáng)放療10例近期療效觀察

宋耕，楊震

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心，安徽 合肥230601

肝臟由于血供豐富，是惡性腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一。放療作為惡性腫瘤的重要治療手段，目前在肝臟腫瘤里的應(yīng)用多集中在小肝癌的根治性放療、新輔助放療降期后提高肝癌的手術(shù)切除率、聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療無(wú)法切除的局限性肝癌、針對(duì)肝癌發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移灶放療減輕癥狀以及在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有限的前提下進(jìn)行的姑息放療[1-3]，但在肝臟出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移的情況下，對(duì)其進(jìn)行放療的研究較少。本研究就安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院采用調(diào)強(qiáng)放療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）治療10例肝臟廣泛轉(zhuǎn)移癌的療效進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2016年1月至2018年2月收治的10例肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移癌病人，其中男性7例，女性3例，卡氏評(píng)分（Karnofsky Performance Status，KPS）50～90分。年齡范圍30～78歲，中位年齡52歲。直腸腺癌1例，食管小細(xì)胞癌1例，肝轉(zhuǎn)移后均化療4周期無(wú)效；肝癌8例，3例曾接受TACE治療，5例合并有門(mén)靜脈癌栓，4例合并有少量腹水。放療前8例有腹痛癥狀，采用數(shù)字評(píng)分法（Numerical Rating Scale，NRS）評(píng)估，NRS 3～7分。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)腫瘤有組織病理或細(xì)胞病理證實(shí)，如原發(fā)灶為肝癌，符合我國(guó)原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)也可入組[4]；②肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移不適合手術(shù)、射頻、TACE等局部治療；③肝轉(zhuǎn)移后化療失敗；如為原發(fā)性肝癌，病人不能接受新靶點(diǎn)藥物治療或治療失敗；④肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；⑤無(wú)腹腔放療病史。

1.2 方法 病人體膜固定，模擬機(jī)下觀察病人平靜呼吸狀態(tài)膈肌運(yùn)動(dòng)幅度約8～10 mm，螺旋CT定位，掃描層厚5 mm，掃描時(shí)囑病人平靜呼吸。受條件限制未能采用呼吸門(mén)控裝置。根據(jù)增強(qiáng)CT來(lái)勾畫(huà)大體腫瘤體積（Gross Tumor Volume，GTV），包括門(mén)靜脈癌栓；因?yàn)橹委熌康闹饕强刂瓢Y狀、延緩腫瘤進(jìn)展，故針對(duì)亞臨床灶的照射意義不大，未設(shè)計(jì)臨床靶體積（Clinical Target Volume，CTV）；在GTV基礎(chǔ)上外放10 mm為計(jì)劃靶體積（Planning Target Volume，PTV）。制定放療計(jì)劃后采用6 mV X線治療，一般設(shè)5個(gè)照射野，90%等劑量曲線涵蓋PTV。放療期間每周進(jìn)行一次位置驗(yàn)證。

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）來(lái)評(píng)估療效[5]。采用CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)放療不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

放療劑量38～50 Gy，單次分割劑量1.8～2.0 Gy。見(jiàn)表1。

表1 肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移癌10例放療劑量和療效情況

10例病人中除1人因肝性腦病而提前終止放療外（計(jì)劃照射40 Gy/20f，實(shí)際完成22 Gy），其余9人均完成治療。8例有腹痛的病人中，除上述1人未完成治療外，另7人的癥狀在治療結(jié)束時(shí)均有不同程度的緩解，NRS降至1～4分。2例失訪，另7人根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效為PR 2例，SD 5例。中位無(wú)進(jìn)展生存期為3個(gè)月（2～18個(gè)月），無(wú)進(jìn)展生存期最長(zhǎng)的病人原發(fā)灶為直腸腺癌，最短者為1例食管小細(xì)胞癌及1例肝癌。

不良反應(yīng)方面：2例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（分別為1級(jí)和2級(jí)），6例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高（2例1級(jí)，4例2級(jí)），1例腹水增多，2例出現(xiàn)1級(jí)的反酸和惡心，1例出現(xiàn)肝性腦病。除肝性腦病外，其余不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)。

3 討論

肝臟是放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎的器官，以往由于對(duì)放射性肝損傷的顧慮，肝臟放療在臨床上受限，目前隨著先進(jìn)放療技術(shù)的應(yīng)用，如適形放療、IMRT、伽馬刀、賽博刀、陀螺刀、圖像引導(dǎo)放療，肝臟腫瘤的放療也開(kāi)始廣泛開(kāi)展[6]。消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌和肝癌都易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，一般以姑息性化療為主，但效果有限；僅少數(shù)結(jié)直腸癌或胃癌病人可考慮手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶；部分經(jīng)選擇的病人，如轉(zhuǎn)移灶局限、大小數(shù)目有限（通常數(shù)目≤3個(gè)、最大直徑≤6 cm），可考慮放療[7]。然而病人如病情進(jìn)展至肝臟廣泛轉(zhuǎn)移，多有腹脹、腹痛、黃疸等癥狀，常規(guī)內(nèi)科處理效果有限，此時(shí)仍可選擇放療以減輕病人痛苦，或可延長(zhǎng)生存時(shí)間[8]。本研究中，病人的疼痛癥狀在放療后基本都有緩解，2例病人PR，5例病人SD，達(dá)到了預(yù)期的治療目的。

文獻(xiàn)報(bào)道[9-12]的肝臟腫瘤急性放療副反應(yīng)包括納差、惡心、嘔吐、上消化道出血、肝功能損害，后期放療副反應(yīng)主要是放射誘發(fā)的肝病（RILD），一般發(fā)生在放療結(jié)束2周之后，遲者也可在半年后出現(xiàn)。肝功能損害與RILD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與肝臟放療劑量關(guān)系密切。目前關(guān)于肝轉(zhuǎn)移癌的放射經(jīng)驗(yàn)多借鑒于國(guó)內(nèi)對(duì)原發(fā)性肝癌的研究，對(duì)于Child-Pugh A級(jí)的病人進(jìn)行常規(guī)分割放療，扣除PTV之后的正常肝臟體積受照射劑量不應(yīng)超過(guò)23 Gy，V30＜28%、V40＜20%[13]。國(guó)外的研究顯示：全肝常規(guī)分割放療，當(dāng)照射劑量分別為30～35 Gy以及40～50 Gy時(shí)，RILD的發(fā)生率分別為5%和50%；部分肝臟照射時(shí)，當(dāng)肝臟平均劑量分別為31 Gy和43 Gy時(shí)，RILD的發(fā)生率分別為5%和50%[14-15]。本組病例里，在隨訪超過(guò)半年的病人中未觀察到RILD的發(fā)生，但畢竟肝內(nèi)病灶廣泛、殘余正常肝組織體積小，樣本量亦小，尚不足以說(shuō)明此照射劑量及分割方式治療肝廣泛轉(zhuǎn)移癌的遠(yuǎn)期安全性。然而對(duì)于肝臟廣泛轉(zhuǎn)移病人放療，多數(shù)情況下即相當(dāng)于或接近全肝照射，肝臟的受量可能難以滿足上述限制條件，但該部分病人病期晚、預(yù)期生存時(shí)間一般均以月計(jì)算，放療的目的是為了控制癥狀，在副反應(yīng)的處理上，也應(yīng)以控制急性期毒性反應(yīng)為主，而不應(yīng)過(guò)分受制于后期放療副反應(yīng)。基于此方面考慮，我們?cè)诓∪巳虢M上對(duì)其KPS及肝功能Child-Pugh分級(jí)也沒(méi)有過(guò)嚴(yán)要求，非全身衰竭、而是因肝臟病灶引起的腹部脹痛使得KPS≤60分以及Child-Pugh B級(jí)的病人也可放療。本研究中急性期反應(yīng)多為輕中度的骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能損害，經(jīng)對(duì)癥處理后基本好轉(zhuǎn)。僅1人因肝性腦病而停止治療，其在治療前即處于肝硬化失代償期，該類(lèi)病人放療的急性期風(fēng)險(xiǎn)較高。另外本研究中有5例有門(mén)靜脈癌栓，相比于其他病人，其發(fā)生急性期肝功能損害的程度并無(wú)加重，但門(mén)靜脈癌栓是否會(huì)影響正常肝臟組織血供而使得肝臟代償功能下降、增加后期RILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步研究。

肝硬化、門(mén)脈高壓的病人常合并有門(mén)脈高壓性胃病，肝臟照射時(shí)會(huì)增加胃黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，123例接受放療后，52例（42.3%）經(jīng)胃鏡證實(shí)有胃或十二指腸潰瘍，13例（10.6%）出現(xiàn)放療相關(guān)出血，有肝硬化的病人更易發(fā)生胃腸道放療并發(fā)癥[16]。本研究中無(wú)消化道出血，可能與門(mén)脈高壓的程度有關(guān)，但未行胃鏡檢查，無(wú)法確定胃或十二指腸糜爛、潰瘍的發(fā)生率。在肝臟腫瘤的放療中，關(guān)于立體定向放射治療的研究較多[2]，一方面是大分割照射可提高療效，另一方面是認(rèn)為立體定向放射治療可降低胃腸道副反應(yīng)，但本研究顯示常規(guī)分割照射也可較好地保護(hù)胃腸道，最起碼未發(fā)生嚴(yán)重的急性期胃腸道反應(yīng)；而且對(duì)于肝臟廣泛轉(zhuǎn)移者，殘余正常肝組織少，可能也難以耐受大分割照射；此外還有研究顯示低分割放療有助于提高肝癌病人的細(xì)胞免疫功能[17]。

有關(guān)于放療導(dǎo)致肝癌病人乙肝病毒激活的研究，69例 接 受 放療 45～64 Gy/25～32 f，17例（24.6%）出現(xiàn)乙肝病毒激活，15例出現(xiàn)乙肝病毒誘發(fā)的肝炎[18]。本研究的8例均有慢性乙型肝炎病史，其中3例有乙肝病毒復(fù)制，但在放療期間聯(lián)合抗病毒治療，均未發(fā)現(xiàn)有乙肝病毒激活。

本研究中有4例合并有少量腹水，無(wú)腹膜炎表現(xiàn)。其中1例在放療期間出現(xiàn)腹水增多，但經(jīng)利尿處理后好轉(zhuǎn)，提示少量腹水可能并不會(huì)影響放療的安全性。

肝臟廣泛性轉(zhuǎn)移癌預(yù)后差，目前尚缺乏有效的治療手段。本研究顯示放射治療廣泛性肝轉(zhuǎn)移癌有較好的近期控制效果，副反應(yīng)基本為輕中度且可控制，不失為一種合理的治療選擇。但由于樣本量較少，尚無(wú)法判斷能否帶來(lái)生存獲益，后期放療反應(yīng)也有待于大樣本的觀察。