LGI1抗體腦炎的臨床特點分析

趙志紅

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體腦炎是一種由LGI1 抗體參與致病的自身免疫性腦炎。LGI1 是一種分泌性突觸蛋白，主要存在于海馬、杏仁核、顳葉皮層等邊緣系統(tǒng)。LGI1抗體通過干擾突觸間蛋白的相互作用而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，如認(rèn)知障礙、精神行為異常、睡眠障礙等［1］。LGI1抗體腦炎是2010年被認(rèn)識的新型自身免疫性腦炎，國內(nèi)于2013 年報道首例［2］，此類型腦炎約占自身免疫性腦炎的12.8%［3］。2014年3月—2016年12月我院收治3 例LGI1 抗體腦炎患者，均為男性，血清及腦脊液LGI1 抗體均為陽性。本研究對其臨床特點及治療情況進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高對該病的認(rèn)識及診治水平。

1 病例報告

例1 男，59 歲。因發(fā)作性意識欠清，左肢無力10 個月余，言語混亂、記憶力下降 1 個月，于 2014 年 3 月 21 日入我院。患者于入院前10個月余無明顯誘因出現(xiàn)意識欠清，呼之不應(yīng)，持續(xù)約30 s自行緩解，情緒激動時發(fā)作頻繁，自覺左肢無力，夜間睡眠中有肢體不自主運動。入院前1個月患者出現(xiàn)言語混亂，不自主運動頻繁，伴有幻覺，記憶力明顯下降。2013 年6 月于外院就診，查頭MRI 未見異常信號，接受阿司匹林抗血小板聚集、紅花黃色素改善循環(huán)及氟哌噻噸美利曲辛抗焦慮等治療，自述癥狀無改善。入院查體：神清，躁動，查體欠合作，對答部分準(zhǔn)確，定向力、記憶力、計算力差，四肢可自主活動，予卡馬西平100 mg/次、每日2次，奧氮平2.5 mg/d 鎮(zhèn)靜；艾司西酞普蘭10 mg/d 改善情緒。完善腰穿檢查，腦脊液生化：蛋白質(zhì)0.91 mmol/L，葡萄糖、氯化物均于正常值范圍。肝臟腫瘤標(biāo)志物：鐵蛋白406.5 μg/L（參考值范圍，22～322 μg/L），甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原199 正常；肺胃腸腫瘤標(biāo)志物未見異常，電解質(zhì)正常。腦電圖可見彌漫性慢波。增強頭MRI提示雙側(cè)海馬異常信號未見明顯強化改變。3月22日查血及腦脊液LGI1抗體陽性（++），予甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注5 d，聯(lián)合應(yīng)用人血免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1靜脈滴注5 d，后改潑尼松60 mg/d 口服3 d，逐漸減量至潑尼松5 mg/d口服3 d停用（口服激素療程12 d）。4月4日患者出院時言語混亂、不自主運動、精神癥狀好轉(zhuǎn)，但記憶力、計算力、定向力改善不明顯。2 個月后因反應(yīng)遲鈍、多睡于2014 年6月8 日再次入院。復(fù)查頭MRI 平掃及強化示雙顳內(nèi)側(cè)面少許稍高信號，無強化，腦脊液LGI1 抗體陽性（++），予甲潑尼龍500 mg/d 連續(xù)沖擊治療5 d，同時聯(lián)合人血免疫球蛋白治療。隨訪半年，患者不自主運動、精神異常、言語混亂好轉(zhuǎn)，但認(rèn)知功能改善不明顯。

例2 男，47歲。因右上肢異常運動4 d，肢體抽搐、記憶力減退3 d，于2016 年11 月25 日入我院。患者于入院前4 d出現(xiàn)右上肢不自主揮動，同時伴大聲自言自語，瞬間好轉(zhuǎn)，發(fā)作 6～7 次；3 d 前突發(fā)四肢抽搐 2 次，5～6 min 緩解，伴舌咬傷及小便失禁，伴意識喪失。患者曾就診于外院，查頭MRI 提示右顳內(nèi)側(cè)面異常信號，行腰穿檢查，腦脊液常規(guī)、生化及病毒檢測未見異常。發(fā)病后患者記憶力減退，睡眠增多，睡眠間斷有肢體不自主活動及言語混亂。發(fā)病前10余天有胸悶憋氣，發(fā)病前6 d有腹瀉。入院查體：嗜睡，言語流利，反應(yīng)略遲鈍，計算力、記憶力減退，以近期記憶力下降為主。電解質(zhì)正常，胸片、腹部超聲、泌尿系超聲未見腫瘤。患者頻繁出現(xiàn)右側(cè)面臂肌張力障礙（FBDS），查腦電圖未見癲癇波；強化MRI示右顳異常信號未見明顯強化（圖1A、B）。初步診斷病毒性腦炎，予更昔洛韋0.3 g/次、每日2 次抗病毒及左乙拉西坦0.5 g/次、每日2 次抗癲癇治療，效果不理想。動態(tài)監(jiān)測血鈉最低128 mmol/L，血氯92 mmol/L。結(jié)合患者臨床特點不除外自身免疫性腦炎，予甲潑尼龍500 mg/d 靜脈滴注5 d。2016年11月29日查血及腦脊液回報LGI1抗體陽性（++），加用人血免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1靜脈滴注5 d。患者肢體抽搐、不自主運動、睡眠障礙改善，仍有輕度認(rèn)知水平下降，激素改為潑尼松60 mg/d口服7 d，建議出院后逐漸減量至停用（口服激素療程約2 個月）。2017 年5 月9 日患者因肢體抽搐、間斷言語混亂、行為異常2 d 再次入院。追問病史，曾于門診復(fù)查，建議可停用抗癲癇藥物。復(fù)查頭MRI及腦電圖未見異常；予左乙拉西坦0.5 g/次，每日2次控制癲癇，無癥狀反復(fù)。隨訪半年，患者無肢體抽搐、不自主運動、睡眠障礙等癥狀出現(xiàn)，且認(rèn)知功能恢復(fù)正常。

例3 男，55歲。因言語混亂、行為異常伴間斷抽搐1個月，于2016 年12 月29 日入我院。患者于入院前1 個月無明顯誘因出現(xiàn)言語混亂，可間斷正確對答，伴行為異常，表現(xiàn)為四肢不自主活動，雙手摸索，雙下肢不自主抖動，面部間斷有擠眉、皺眉，噘嘴等，間斷有沖動行為，摔東西，四肢抽搐5次，伴意識不清，每次數(shù)分鐘緩解。患者于14 d前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血鈉125 mmol/L，頭MRI 示可疑左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)面異常信號，予丙戊酸鈉0.5 g/次、每日2次抗癲癇，氯硝西泮1 mg/d鎮(zhèn)靜及補鈉治療，無改善；言語混亂、行為異常逐漸加重，并間斷有抽搐。否認(rèn)前驅(qū)感染病史。入院查體：神清，對答基本切題，記憶力、計算力、定向力減退，雙上肢有不自主活動。患者躁動，予鎮(zhèn)靜后行腰椎穿刺，腦脊液生化：蛋白質(zhì)0.69 g/L，氯化物114 mmol/L，葡萄糖正常；血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)10.97×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.774，血鈉最低127 mmol/L，血氯87 mmol/L。胸片、腹部超聲、泌尿超聲未見腫瘤。查頭MRI示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)腫脹伴異常信號（圖1C）；腦電圖示廣泛導(dǎo)聯(lián)頻繁慢波，并夾雜有類尖波成分，右側(cè)顯著。初步診斷：自身免疫性腦炎。2016 年12 月31 日查血及腦脊液回報LGI1抗體陽性（圖2）。立即予人血免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1靜脈滴注5 d，并予丙戊酸鈉0.5 g/次、每日2次抗癲癇及氯硝西泮2 mg/d 鎮(zhèn)靜治療，后予潑尼松60 mg/d 口服3 d、40 mg/d口服3 d 治療，上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。2017 年1 月11 日患者出院，建議予潑尼松繼續(xù)口服，逐漸減量至停用（口服激素療程20 d）。患者不自主運動、精神行為異常及抽搐好轉(zhuǎn)，仍有記憶力減退。出院1個月后患者再次出現(xiàn)言語混亂、行為異常及抽搐，2017年2月14日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭MRI示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)腫脹伴異常信號，于2017年2月15日再次入院。住院期間出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，行24 h 動態(tài)腦電圖可見低中幅規(guī)則慢波，無癇樣波發(fā)放，予甲潑尼龍1 000 mg/d 靜脈滴注3 d，并調(diào)整抗癲癇藥；查血LGI1 抗體陽性（++），后予潑尼松60 mg/d 口服5 d，出院后逐漸減量至停用（口服激素療程約3個月）。隨訪半年患者言語混亂、行為異常、癲癇無復(fù)發(fā)，但記憶力減退無改善。

2 討論

LGI1抗體腦炎起病多數(shù)無明顯前驅(qū)感染病史，通常以中老年男性患者居多，首次發(fā)病年齡約為60歲，與抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（抗NMDAR）腦炎主要累及青年女性不同［4］。該病多數(shù)為急性或亞急性起病，呈單向病程，極少數(shù)復(fù)發(fā)，且具有特征性表現(xiàn)，如FBDS、低鈉血癥，很少合并腫瘤。

癲癇是LGI1 抗體腦炎常見的臨床表現(xiàn)。癲癇發(fā)作形式無特異性，本文中例2、3 患者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，且一般抗癲癇藥物治療效果欠佳，經(jīng)免疫治療后癲癇癥狀明顯改善。FBDS 是該病特征性發(fā)作癥狀，表現(xiàn)為短暫的、頻繁的、相對固定模式的肌張力障礙樣發(fā)作，常累及單側(cè)面部及手臂，也可影響同側(cè)下肢及軀干，嚴(yán)重時可涉及到軀干及對側(cè)下肢，每日可發(fā)作數(shù)次或數(shù)十次。有關(guān)此運動障礙是定位于皮質(zhì)還是錐體外系尚存爭議，腦電圖可無異常性改變，或只有少數(shù)能記錄到發(fā)作性改變［5-6］。FBDS可以在LGI1抗體腦炎其他癥狀出現(xiàn)數(shù)天或數(shù)月之前發(fā)生，單獨應(yīng)用抗癲癇藥物效果不理想，而免疫治療效果良好，且早期迅速免疫治療可能阻止自身免疫性腦炎的發(fā)生或進(jìn)展［7］。本文中僅有例2 患者出現(xiàn)典型FBDS，且為首發(fā)癥狀，對抗癲癇藥物不敏感，行免疫治療后癥狀明顯改善。低鈉血癥是LGI1 抗體腦炎的另一個特征性表現(xiàn)，約占60%。部分病例低鈉血癥表現(xiàn)為頑固性，這可能與病變累及下丘腦，進(jìn)而與抗利尿激素分泌失當(dāng)有關(guān)，或者可能與下丘腦內(nèi)LGI1 抗體的表達(dá)有關(guān)［8］，具體原因仍有待進(jìn)一步研究驗證；部分病例低鈉血癥并非為頑固性，積極補充后即可恢復(fù)正常，但是值得引起注意的是其他自身免疫性腦炎卻很少合并低鈉血癥。本文例2、例3患者出現(xiàn)低鈉血癥，經(jīng)持續(xù)補鈉治療后可短暫糾正，但仍反復(fù)出現(xiàn)，給予免疫治療后低鈉血癥得以糾正。此外，例2起初發(fā)病時血鈉在正常范圍，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)低鈉血癥，提示血鈉水平在一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度。

例1以“發(fā)作性意識不清、左肢無力”起病，但同時伴有睡眠中四肢不自主活動，影像學(xué)檢查未見異常信號，首次誤診為短暫性腦缺血發(fā)作，予抗血小板聚集、改善循環(huán)代謝等治療未見改善。除此之外，起初患者癥狀輕微，臨床表現(xiàn)不典型，且家屬對于治療及檢查不積極，延誤疾病診治。隨病情發(fā)展，患者出現(xiàn)言語混亂、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常等癥狀，且腦脊液結(jié)果提示LGI1抗體陽性，予免疫治療癥狀改善。對于以發(fā)作性肢體無力、意識不清起病的病例報道尚少見，但應(yīng)該引起注意，防止誤診，且應(yīng)特別注意患者疾病發(fā)展過程中的細(xì)節(jié)表現(xiàn)，如本例患者首次發(fā)病過程中出現(xiàn)肢體不自主運動。

LGI1 抗體腦炎的早期免疫治療與預(yù)后密切相關(guān)。一線免疫治療是糖皮質(zhì)激素、人血免疫球蛋白及血漿置換。有研究證實，激素聯(lián)合人血免疫球蛋白治療較單用激素治療復(fù)發(fā)率低，建議起始時聯(lián)合治療［9］。例3起始單一人血免疫球蛋白治療，后改為激素口服治療，1個月后臨床癥狀加重，予甲潑尼龍沖擊治療后病情無波動及加重。例1、2患者治療后2個月內(nèi)有病情波動，可能與激素用藥療程有關(guān)，激素減量時應(yīng)依據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度、臨床特點、恢復(fù)情況來調(diào)整，國內(nèi)指南推薦激素總療程為6 個月左右［10］。由此可見，聯(lián)合應(yīng)用及激素應(yīng)用療程對疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)至關(guān)重要，避免治療不全面、治療不規(guī)范帶來不良后果。高度懷疑或一旦確診LGI1 抗體腦炎應(yīng)立即免疫治療，早期積極治療可阻止疾病進(jìn)展惡化、降低復(fù)發(fā)率。研究顯示免疫治療后精神癥狀、癲癇、FBDS 明顯好轉(zhuǎn)，但認(rèn)知障礙改善效果緩慢或永久存在［11-12］。本文僅有例2認(rèn)知功能恢復(fù)良好，1例遺留認(rèn)知功能障礙，尤其是記憶力，其具體機制仍有待進(jìn)一步研究。綜上所述，LGI1抗體腦炎的臨床特點為急性或亞急性起病，以中老年男性居多，臨床以認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、FBDS、癲癇、低鈉血癥等為特點，影像學(xué)提示邊緣系統(tǒng)受累為主。臨床診治中應(yīng)完善患者腦脊液抗體檢測，早期予以積極免疫治療，患者通常恢復(fù)良好。