神經生長因子聯合頭部亞低溫對缺氧缺血性腦病新生兒腦損傷及預后的影響

康鶯歌 常 晶 姚愛梅

1)鄭州市第七人民醫院，河南 鄭州 450000 2)鄭州市婦幼保健院，河南 鄭州 450000

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是由于圍生期窒息、胎兒宮內窘迫導致的腦組織嚴重的缺氧缺血性病變，患兒局部腦血流分布和腦組織代謝發生異常改變，臨床表現以意識狀態改變、肌張力異常、原始反射抑制以及驚厥等中樞神經癥狀為主，不僅會造成HIE患兒腦組織發生不可逆性損傷，進而發生智力低下、運動發育障礙、腦性癱瘓以及繼發性癲癇等多種后遺癥，是新生兒致殘的重要原因之一，甚至還會導致新生兒死亡的嚴重后果，給家庭造成極大的經濟和心理負擔[1]。

目前HIE尚無特效治療方法，臨床治療原則上以改善腦細胞和神經元功能為主，維持機體內環境穩定，同時積極預防患兒發生驚厥、顱內壓增高、腦水腫、代謝性酸中毒以及繼發感染等各種并發癥。外源性神經生長因子作為一種神經營養劑和保護劑，近年來研究較為透徹，其具有營養和保護神經元、促突起生長和軸突再生等多種生物學活性，可調控神經元的生長發育、分化和再生，有效促進HIE患兒神經損傷后的修復再生和功能特性表達，在缺血性腦卒中、中重度顱腦損傷、缺氧缺血性腦病等多種神經性疾病中的治療中具有重要價值[2]。本研究觀察外源性神經生長因子聯合頭部亞低溫對HIE患兒腦損傷及中遠期預后的影響，為治療方案的選擇和應用提供臨床依據。

1 對象和方法

1．1研究對象選擇2014-01—2019-03在鄭州市第七人民醫院接受治療的71例HIE患兒為研究對象，均為足月兒，符合診斷標準，所有患兒家長簽署知情同意書，排除有先天性畸形、代謝性疾病、宮內感染以及顱內出血的患兒。將所有研究對象隨機分為觀察組(36例)和對照組(35例)，觀察組男20例，女16例；胎齡37～41(38.86±1.57)周；順產19例，剖宮產17例；出生體質量2.52～4.63(3.46±0.75)kg，Apgar評分(出生后1 min)2～7(4.47±1.26)分。對照組男18例，女17例；胎齡37～41(38.95±1.59)周；順產19例，剖宮產16例；出生體質量2.51～4.70(3.50±0.78)kg，Apgar評分(出生后1 min)2～6(4.49±1.25)分。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

1．2治療方法2組患兒入院后均立即進行對癥支持治療，包括控制驚厥、維持血氣和內環境穩定、降低顱內壓、減輕腦水腫等治療措施。2組均在6 h內給予頭部亞低溫治療(YYT-1B亞低溫治療儀)，將患兒頭部放入冰帽中，調控儀器使鼻咽部溫度維持在33～34 ℃，肛溫控制在34～35 ℃，連續治療72 h，治療過程中需監測患兒生命體征變化，治療結束后患兒自然復溫，如6 h后肛溫未達到36 ℃，需予以遠紅外輻射復溫。觀察組加用鼠神經生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準字S20060051)，20 μg加入2 mL注射用水溶液肌內注射，1次/d，療程為14 d。

1．3觀察指標(1)新生兒行為神經測定(neonatal behaviral neurological assessment，NBNA)：2組分別于治療前、治療7 d和治療14 d分別進行NBNA評分，總分40分，均由一名經過專門訓練的醫師進行評分，評分越低說明腦損傷程度越重。(2)血清學指標：2組：分別于治療前和治療14 d采集外周靜脈血2 mL，提取血清后，使用ELISA法檢測S-100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)以及髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)等血清學指標水平。(3)預后評價：2組分別于出生3個月和6個月采用貝利嬰幼兒發展量表進行智力發育指數(mental development index，MDI)和精神運動發育指數(psychomotive development index，PDI)評定，均由一名經過專門訓練的醫師進行評分，評分越高說明發育情況越好。

2 結果

2．12組NBNA比較2組治療7 d和14 d時NBNA評分均高于治療前，且觀察組治療7 d和14 d時NBNA評分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．22組血清學指標比較治療前2組血清S-100β蛋白、NSE和MBP水平差異均無統計學意義(P>0.05)，治療14 d 2組上述血清學指標水平均明顯降低，且觀察組血清S-100β蛋白、NSE和MBP水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．32組預后情況比較觀察組出生3個月和6個月時MDI和PDI評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 2組NBNA評分比較 (分，

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 2組血清學指標水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 2組預后情況比較 (分，

3 討論

HIE的發生機制與腦血流重新分布、腦血管自動調節功能障礙、腦組織代謝改變以及再灌注損傷等因素有關，導致患兒出現腦水腫、神經元壞死、基底神經節變性及腦白質軟化等病理性改變[3-4]，造成腦組織和細胞膜嚴重損傷，對于新生兒后期智力發育以及運動功能發育都會產生影響，常會造成新生兒死亡和遠期的神經性癱瘓等嚴重后果[5]。因此，及時有效的治療對于促進神經損傷后功能恢復以及改善HIE預后均具有重要意義。選擇性頭部亞低溫治療是HIE最為常用的治療手段，一般在出生后6 h內使用，將患兒頭部放入冰帽中，可迅速使其頭部溫度處于亞低溫狀態，進而有效降低腦部代謝率和耗氧量，減少氧自由基、興奮性氨基酸以及炎性介質的生成和釋放，抑制神經毒性作用和細胞內酸中毒，盡可能避免神經細胞的大量凋亡，減輕新生兒缺氧缺血性腦損傷[6-7]。雖然頭部亞低溫治療是國際公認的治療手段，對于HIE患兒神經系統具有重要的保護作用，但單一應用頭部亞低溫治療對于受損神經元功能恢復的效果并不十分顯著，目前采用多種治療措施的聯合應用以提高臨床療效。

鼠神經生長因子是從成年小鼠頜下腺中提取的外源性神經因子，作為一種臨床研究較為透徹的神經保護劑、營養劑和再生劑，鼠神經生長因子不僅具有抑制神經細胞凋亡壞死以及減少神經毒性作用的功能，還可以誘導機體軸突再生、髓鞘形成以及神經纖維生長，有效促進HIE患兒中樞和周圍神經元的生長、發育和再生，對于缺氧缺血性受損神經功能的恢復具有重要意義[8]。本研究發現，2組治療7 d和14 d時，NBNA評分均較治療前明顯改善，且觀察組NBNA評分顯著高于對照組，與既往研究結果相符[9]，說明鼠神經生長因子與頭部亞低溫聯合治療，不僅可以有效減少HIE患兒神經細胞凋亡數量，避免神經功能進一步損傷，并且鼠神經生長因子還具有保護營養和保護神經元、促突起生長、軸突再生的生物學活性和功能，可發揮腦組織缺氧缺血后的保護作用，促進HIE患兒的行為神經功能有效恢復，防止各種神經系統后遺癥和神經性傷殘的發生。

研究表明，許多血清學指標檢測對于HIE的診斷具有重要臨床價值，如S-100β蛋白、NSE和MBP是監測腦損傷病情程度的重要指標，S-100β蛋白在神經膠質細胞的增殖分化以及維持鈣穩態方面均具有重要作用。NSE主要存在于神經元細胞漿中，在糖酵解代謝過程中發揮重要作用，MBP含有多種堿性氨基酸，主要維持髓鞘結構和功能的穩定。當腦組織受到損傷時，神經元細胞膜的完整性遭到破壞，S-100β蛋白、NSE和MBP等會大量滲入到腦脊液中，并通過受損的血腦屏障入血，因此檢測以上3種指標的血清水平對于評價神經系統損傷情況具有重要意義[10-12]。本研究發現，2組治療14 d時，S-100β蛋白、NSE和MBP等血清學腦損傷指標水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述腦損傷相關指標均明顯低于對照組，與既往研究[13-14]結果相符，說明鼠神經生長因子通過抑制氧自由基作用和炎癥反應，減輕腦組織受損，并可促進受損神經元的再生修復，有利于腦組織的功能恢復。因此，HIE患兒在應用鼠神經生長因子聯合頭部亞低溫治療后，可較單純應用亞低溫治療的對照組患兒更為顯著地改善血清S-100β蛋白、NSE和MBP等腦損傷相關指標水平，積極發揮腦保護作用。本研究還發現，觀察組患兒在出生3個月和6個月時MDI和PDI評分均明顯高于對照組，說明鼠神經生長因子與亞低溫聯合治療可促進腦損傷后神經再生，促進神經細胞的電生理作用和神經支配功能的恢復，緩解HIE患兒肌張力異常和原始反射抑制的狀態，進而提高HIE患兒智力和運動發育狀況，有效改善遠期預后及生活質量，盡可能減輕后遺癥的嚴重程度。

鼠神經生長因子聯合頭部亞低溫治療可促進HIE患兒行為神經功能的恢復，改善血清生物學指標水平，提高智力和精神運動的發育，臨床療效顯著，可在臨床推廣應用。