大劑量阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者的保護作用

邢 娟 白方會 付國惠 沈 雷

南陽市中心醫院，河南 南陽 473000

腦卒中具有高發病率、高復發率、高致殘率等特點。WHO研究報告顯示，腦卒中已成為導致人類死亡的三大主要原因之一[1-2]，約80%的腦卒中患者為缺血性腦卒中[3-4]。急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS)又稱急性腦梗死，是由于腦血流的永久性或短暫性中斷，引起相應供血腦區的神經元、神經膠質細胞壞死，內皮細胞損傷，導致意識、運動、語言等腦功能受損，甚至危及生命。中國卒中流行病學調查(Ness-China)[5]顯示，2013年我國卒中標準化患病率為1114.8/(10萬人·年)，發病率246.8/(10萬人·年)，病死率114.8/(10萬人·年)。而在1985年，我國卒中患病率僅為365/(10萬人·年)[6]，并以每年8.7%的速度遞增，顯著高于世界卒中總體年發病率[1]。因此，防治并重是腦血管病的主要治療措施。

血脂異常是腦梗死的重要危險因素，血脂含量與腦梗死的發生密切相關。腦梗死的發生風險與體內膽固醇含量呈正相關關系。血液中膽固醇含量每增加1 mmol/L，卒中發生風險隨之升高25%[7]?？诜抵愃幬锔深A治療，從而降低膽固醇水平是卒中二級預防的重要措施[8]。他汀類藥物近年來研究證實具有改善內皮細胞功能、逆轉及穩定斑塊、抗血栓、抗氧化、抗炎等作用，均有助于腦卒中病情恢復，但隨著劑量的增加是否有神經功能保護作用，目前爭議較多。本研究對急性缺血性腦卒中患者行大劑量阿托伐他汀鈣治療，旨在明示其神經功能保護作用，期望為提高治療效果提供理論依據。

1 資料與方法

1．1一般資料遵循前瞻性對照研究的設計原則，選取2018-01-2019-01就診于南陽市中心醫院的急性缺血性腦卒中患者70例，根據隨機數字表法分為2組，每組35例。觀察組男23例，女12例；年齡49～81(68.36±10.89)歲；體重指數16.89～28.57(24.19±3.01)kg/m2；梗死區：非主干27例，主干區8例；基礎疾病：高血壓10例，糖尿病9例，冠心病13例。對照組男22例，女13例；年齡47～80(67.44±9.85)歲；體重指數16.77～28.33(24.41±2.95)kg/m2；梗死區：非主干25例，主干區10例；基礎疾?。焊哐獕?1例，糖尿病9例，冠心病14例。2組年齡、體重指數、梗死區、基礎疾病等基線資料均衡性良好(P>0.05)，具有可比性。研究方案經南陽市中心醫院倫理委員會批準并負責監督，所有患者入組前均知情同意并簽署知情同意書。

1．2選擇標準納入標準：(1)診斷滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的標準[9]且經MRI等影像學檢查進一步確診；(2)無手術指征；(3)對本研究知情并簽署同意書者。排除標準：(1)癡呆、抽搐、昏迷、神經精神異常、對阿托伐他汀過敏等無法正常研究者；(2)持續服用激素、免疫抑制劑等或合并急慢性感染等可能影響檢測指標者；(3)發病前MRS評分≥2分者。剔除標準：死亡、治療依從性差及各種原因預計無法完成研究者。

1．3治療方法2組入院后均給予營養神經、抗血小板聚集、清除氧自由基、調整血壓血糖等基礎治療，對照組給予阿托伐他汀鈣(規格：10 mg/片，7片/盒；批準文號：國藥準字H20133127；廠家：浙江樂普藥業股份有限公司)，用法：10 mg口服，睡前1次。觀察組行大劑量阿托伐他汀鈣治療，用法：40 mg口服，睡前1次。均規范治療3周。

1．4觀察指標(1)神經功能：參考美國國立衛生研究院卒中測評表(NIH stroke scale，NIHSS)[10]，總分0～42分，評分越高提示神經損傷越嚴重；(2)生活能力：參照Barthel表[11]，涵蓋如廁、修飾、轉移、進食等常見活動，總積分(0～100)分，積分越多提示自理生活能力越強；(3)血清膽固醇、C反應蛋白。(4)藥物不良反應發生率。通過Excel表格記錄不良反應，治療前后各評定1次。

2 結果

2．12組NIHSS評分、Barthel評分、血清膽固醇、C反應蛋白比較2組治療前各項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組神經功能、血清膽固醇、C反應蛋白均低于本組治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1～表3。治療后2組生活能力積分均高于治療前，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表1 2組NIHSS評分比較 (分，

表2 2組膽固醇比較

2.22組不良反應對比情況觀察組出現轉氨酶輕度升高1例，納差嘔吐1例，眩暈1例；對照組眩暈1例，膝關節腫痛1例。給予對癥處理后均緩解，未影響研究。觀察組不良反應發生率為8.82%(3/34)，與對照組5.88%(2/34)比較差異無統計學意義(χ2=3.025，P=0.158)。

表3 2組C反應蛋白比較

表4 2組Barthel評分比較 (分，

3 討論

根據第三次全國死亡原因調查結果顯示，腦血管疾病已超過了腫瘤和傳染性疾病等，成為我國國民死亡的首位原因[12]。腦梗死患者首次發病后1 a內復發率達17.7%，2 a內復發率高達30%，而5 a內復發率可達40%以上[13]。心源性栓子脫落、血管內炎癥反應、凝血功能紊亂、腦動脈硬化、小血管痙攣閉塞等均與急性缺血性腦卒中相關，多因素共同作用導致顱內動脈狹窄或閉塞，局部血流減少或中斷，腦細胞發生缺血缺氧性改變，甚至組織壞死，神經功能受損。如治療不及時，易導致癡呆、認知障礙、抑郁、肢體功能障礙等異常，對機體危害較大。解痙、改善微循環、清除氧自由基、抗凝等療法目前臨床應用普遍，但療效有限，如何進一步優化治療方案成為目前重要研究課題。

血脂是甘油三酯(TG)、血漿膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)的總稱。血漿中各類脂質含量和其所占比例發生的變化統稱為血脂異常，其中膽固醇或 LDL-C水平升高是動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素，由此可知，血脂異常與腦梗死的發生密切相關。降脂治療，尤其是降低LDL-C水平是治療急性期腦卒中和卒中后二級預防的重要的措施。為了有效預防腦梗死發生及復發，近年來提倡將LDL-C 水平降低到指南規定的靶目標值以下。

以阿托伐他汀為代表的他汀類藥物是目前臨床中使用最廣泛的降脂藥物，通過降低3羥3甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性進而減少膽固醇合成，通過增加肝細胞表面LDL受體活性，促進LDL的再攝取，從而降低外周血中LDL濃度，還可以抑制VLDL的合成與轉化，被列為腦梗死一線治療藥物及主要二級預防用藥[14]。隨著研究的深入，阿托伐他汀的作用還有[15-16]：(1)抑制腫瘤壞死因子、C反應蛋白等炎癥因子活性，抑制炎性因子在動脈內沉積及對血壓的影響，從而抑制動脈粥樣硬化；(2)促進內皮細胞動員，加速毛細血管形成，從而改善局部循環、促進損傷修復。另外，BERGERON等[17]，通過血栓栓塞大腦中動脈構建急性腦梗死模型，證明阿托伐他汀對梗死腦組織有保護作用。根據《2014中國缺血性腦卒中和TIA二級預防指南》和《2014年中國ACS患者強化他汀治療專家共識》推薦，對于伴有高血脂的急性腦梗死患者，積極給予大劑量他汀類藥物強化降脂治療能夠有效減少卒中后神經功能損傷的發生率，對預防卒中的發生和發展極其重要。

本研究觀察組神經功能優于本組治療前及對照組治療后(P<0.05)，與指南中的建議相符，提示大劑量阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中有助于改善神經功能。本研究觀察組治療后生活能力、血清膽固醇、C反應蛋白優于本組治療前及對照組治療后(P<0.05)，不僅證實了大劑量使用該藥治療的合理性，而且在一定程度上揭示了其可能的治療機制。不同劑量的他汀類藥物可不同程度降低TC、TG和LDL-C 水平。給予大劑量他汀治療方案的急性腦梗死患者，血清炎癥因子及血脂水平均明顯下降。然而，隨著藥物劑量增加，其不良反應發生率也可能隨之提高。他汀類藥物可引起橫紋肌溶解、肝功能損壞，其中以轉氨酶和肌酸激酶升高常見，尤以肝功能損害最常見，增加糖尿病及認知功能損害發生風險，臨床癥狀常見有惡心嘔吐、肌肉酸痛、肌無力感、關節痛、腹瀉、黃疸等。阿托伐他汀超劑量使用存在肝毒性、骨骼肌毒性等異常。對于治療前或者治療過程中出現AST或ALT升高但低于正常值上限 2 倍的患者，繼續給予他汀類藥物治療是安全的，治療4周后，AST或 ALT水平反而恢復正常，并未加重肝功能損害。提示輕度肝功能異?；颊哌M行強化他汀類藥物治療可能并不會增加肝毒性風險，臨床上對于輕度轉氨酶升高的腦梗死患者可繼續他汀治療，改善患者神經功能，減少卒中復發。本研究未見嚴重藥物不良反應，為臨床用藥提供了一定參考。但由于本研究樣本量小，用藥劑量深入分層有望為臨床提供一定的指導作用。