A型肉毒素聯合托吡酯治療慢性偏頭痛臨床研究

熊建忠 揭文妙 廖 瓊

萍鄉市人民醫院，江西 萍鄉 337000

偏頭痛是臨床最常見的原發性頭痛，表現為中重度、搏動樣頭痛，頭痛多為偏側性，一般持續4～72 h，可伴惡心、嘔吐癥狀。內分泌、飲食、心理、藥物等因素可誘發偏頭痛發作[1]。日常活動均可加重頭痛，安靜環境、休息可緩解頭痛。偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，多于兒童和青春期起病，中青年期達到發病的高峰，女性比男性更易發病，男女患者比例為1∶2～3[2]，人群中患病率為5%～14%，多有家族史。偏頭痛發作時，嚴重影響患者的生活質量[3]。在偏頭痛患者中，部分病人將發展為慢性偏頭痛。慢性偏頭痛是指每月頭痛發作次數>15 d，癥狀至少持續約3個月，每個月中至少有8 d頭痛符合偏頭痛診斷或偏頭痛特異性藥物治療有效[4-5]。

目前，研究表明，氟桂利嗪[6]、倍他樂克、托吡酯[7](topiramate，TPM)及A型肉毒素[8](botulinum toxin type A，BTX-A)等對慢性偏頭痛的發作能起到一定的預防作用。其中TPM治療慢性偏頭痛循證醫學證據最充分，BTX-A相對循證醫學證據較少。但TPM有共濟失調、嗜睡、感覺異常、體質量減輕等不良反應[7]。大多數國人不能耐受大劑量TPM，故尋找安全有效的治療劑量十分必要。本研究擬通過局部注射BTX-A聯合服用100 mg TPM預防慢性偏頭痛，以探討其臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2015-06—2017-06萍鄉市人民醫院就診的慢性偏頭痛患者56例，均已簽署知情告知書。按隨機數字表法分為BTX-A組、TPM組、聯合治療組，分組是在患者不知情的情況下完成(單盲設計)。BTX-A組18例，男5例，女13例；年齡(43.2±9.5)歲。TPM組19例，男6例，女13例；年齡(41.2±8.9)歲。聯合治療組19例，男6，女13例；年齡(42.6±9.3)歲。3組性別、病程、疼痛程度、疼痛頻率、服用止痛藥數量等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2納入與排除標準

1．2．1 納入標準：符合國際頭痛協會制定的慢性偏頭痛診斷標準，年齡18～80歲，頭顱MRI或CT排除顱內器質性疾病，經嚴格檢查排除繼發性頭痛。

1．2．2 排除標準：注射部位感染、心功能不全、肝腎功能異常、有精神疾病史、嚴重心理問題、孕期或哺乳期婦女、有BTX-A或TPM過敏史。

1．3治療方法BTX-A組使用BTX-A濃度為5 U/0.1 mL，行額肌、顳肌、枕肌及壓痛點多點注射，每點注射約5 U，總量≤100 U。TPM組使用TPM初始劑量25 mg，2次/d，1周后加量至50 mg，2次/d，共維持6個月。聯合治療組使用BTX-A治療，同時服用TPM 50 mg，2次/d。

1．4觀察指標頭痛持續時間、頭痛程度(VAS評分)、頭痛發作頻率、治療期間服用止痛藥的數量、不良反應。治療后1、2、3、6個月，通過電話聯系病人或預約病人來院就診。在上述各個時間點評估病人的各項指標。

2 結果

2．1各組觀察指標的變化各治療組治療后各觀察時間點偏頭痛發作頻率、頭痛持續時間、VAS評分及服用止痛藥的數量與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.01)。聯合治療組各觀察時間點偏頭痛發作頻率、頭痛持續時間、VAS評分及服用止痛藥的數量與BTX-A組及TPM組相比差異均有統計學意義(P<0.05)。BTX-A組各觀察時間點各項觀察指標與TPM組相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1～4。

表1 3組各觀察時間點頭痛發作頻率比較

注：聯合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.895、0.026、0.026、0.036、0.042；聯合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.837、0.011、0.017、0.009、0.037

表2 3組各觀察時間點頭痛持續時間比較

注：聯合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.880、0.012、0.015、0.013、0.011；聯合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.828、0.03、0.032、0.024、0.027

表3 3組各觀察時間點視覺模擬量表評分比較

注：聯合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.888、0.046、0.015、0.039、0.043；聯合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.776、0.033、0.013、0.031、0.029

2．2安全性評價BTX-A組1例出現輕度眼瞼下垂，2例出現注射部位疼痛不適，未作任何處理3周后癥狀消失，不良反應發生率為17.6%。TPM組2例出現惡心，1例出現頭暈，3例出現感覺異常，1例出現失眠，2例出現厭食，不良反應發生率為47.3%。聯合治療組2例出現惡心，2例出現頭暈不適，2例出現感覺異常，2例出厭食，2例出現注射部位疼痛，不良反應發生率為52.6%。所有治療組均未出現嚴重不良反應，因不良反應退出病例。3組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=5.8，P>0.05)。

表4 3組各觀察時間點服用止痛藥數量比較

注：聯合治療組與BTX-A組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.779、0.041、0.025、0.049、0.038；聯合治療組與TPM組相比，治療前、治療后1、2、3、6個月P值分別為0.880、0.042、0.032、0.047、0.036

3 討論

偏頭痛是神經內科常見疾病，是就診率最高的原發性頭痛。偏頭痛好發于中青年人，全球發病率高達5%～14%，大部分病人有家族史[9]。偏頭痛發作時表現為單側搏動性頭痛，常伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，日常活動會加重頭痛[10]。雌激素的變化[11]、飲食[12]、應激[13]、藥物、睡眠[14]、環境改變[15]等因素可誘發偏頭痛的發作。偏頭痛可嚴重影響患者的工作及生活，是全球疾病負擔中前40種疾病之一。在偏頭痛患者中每年有2.5%～3%表現出慢性化趨勢，與發作性偏頭痛相比，慢性偏頭痛患者生活質量下降更為明顯，焦慮抑郁的發生率更高，經濟負擔更重。目前認為，偏頭痛慢性化與患者的性別、經濟情況、咖啡因的攝入、外傷史、肥胖、呼吸睡眠暫停綜合征、應激事件、睡眠障礙、止痛藥物濫用等多種因素有關。偏頭痛慢性化的機制考慮與疼痛調控異常、中樞敏化、皮質高興奮性及神經源性炎性反應等因素有關。目前對慢性偏頭痛的治療包括急性期的止痛治療及緩解期的預防治療，而且慢性偏頭痛預防治療有非常重要的臨床意義。目前，預防慢性偏頭痛發作的一線藥物有美托洛爾、普萘洛爾、氟桂利嗪、丙戊酸鈉、TPM、BTX-A[16]，二線藥物有加巴噴丁、阿司匹林、坎地沙坦、核黃素等，其中托TPM預防慢性偏頭痛的循證醫學證據更充分，BTX-A相對循證醫學證據較少。

本研究顯示，各治療組治療后各觀察時間點偏頭痛發作持續時間、頭痛發作頻率、VAS評分、服用止痛藥數量較治療前明顯減少(P<0.01)；聯合治療組在治療后各觀察時間段各項觀察指標與BTX-A組及TPM組相比差異均有統計學意義，顯示聯合用藥的治療效果優于單獨用藥。同時研究顯示，與TPM組相比，BTX-A組各觀察時間段各項觀察指標差異無統計學意義，表明局部注射BTX-A與服用100 mg TPM預防慢性偏頭痛效果相當。另外，聯合治療組不良反應發生率并未明顯升高，與其他2組相比差異無統計學意義。

BTX-A預防慢性偏頭痛可能通過抑制降鈣素基因相關肽的釋放，減少傳入三叉神經脊束核的沖動；調節P物質，抑制三叉神經-血管系統的活性，達到預防頭痛的作用[17]。TPM預防慢性偏頭痛的機制：(1)抑制鈉離子通道激活；(2)增加γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介導的氯離子流，提高偏頭痛的發作閾；(3)阻斷谷氨酸(glutamic acid，Glu)介導的神經傳導，抑制神經的興奮性，降低偏頭痛患者的頭痛頻率；(4)阻止鈣離子通道的激活；(5)調節三叉神經血管的信號傳導[18]。兩種作用機制不同的藥物，聯合使用是合理的，止痛效果有可能起到疊加作用。TPM 81%通過腎臟代謝，約20%通過肝臟代謝。BTX-A只作用于局部，沒有體內蓄積，不增加肝臟及腎臟的負擔。故兩者聯合用藥，不會出現藥物的相互作用，不增加藥物的不良作用。

本研究存在的不足之處是，納入慢性頭痛病人相對較少，觀察時間較短，未設置多種劑量的TPM對照。