長春西汀對腔隙性梗死患者認知功能及神經功能的影響

張子英 趙 靜 申利坊 閆瑩瑩

鄭州大學第五附屬醫院，河南 鄭州 450052

腔隙性梗死是腦血管疾病中的一類，中老年人群高發，高血壓和糖尿病是引起腔隙性梗死最主要的致病因素。長期高血壓可對血管內皮造成持續性損傷，導致大腦半球和腦干深部的小穿通動脈血管壁脂質變性，動脈發生硬化，血栓阻斷血流引起血管狹窄乃至閉塞，造成局部供血區梗死[1-2]；糖尿病則影響患者血糖代謝平衡，長期的血糖異常促進動脈粥樣硬化進程，導致血管基底膜增厚并發生退行性改變，動脈變性、狹窄，同時糖尿病患者血脂代謝水平紊亂，影響血小板功能狀態，血液處于高凝狀態，血栓聚集于血管損傷部位，加重血管狹窄，從而促使腦部血流不暢引發腦梗死[3]，嚴重危害患者生命安全。腔隙性梗死患者的臨床癥狀與其他動脈粥樣硬化腦血管病不同，多數患者癥狀較輕，可有輕微的偏身感覺障礙或偏癱癥狀，一般無顱內高壓或意識障礙等較危重的癥狀表現，患者經及時治療通常預后較好。臨床上對于腔隙性梗死主要通過積極控制血壓、血脂和血糖等直接病因阻斷血管病變進程進行治療，對于無出血性風險的患者可應用抗血小板聚集藥物，而受腦缺血時間、再灌注時機和側支循環等因素的影響，再灌注可能引起缺血性損傷的加重，因此需通過神經保護和改善腦部循環類藥物進行輔助治療，改善預后[4]。長春西汀和小牛血清去蛋白是腦梗死治療中常用的緩解腦缺血后再灌注損傷的藥物，長春西汀作為PDE-1抑制劑，可通過選擇性抑制磷酸二酯酶活性、增強線粒體功能以及抗炎作用等機制神經細胞損傷，小牛血清去蛋白則是通過增強細胞攝取和利用氧的能力、從而改善細胞能量代謝的方式促進神經細胞的修復和再生，兩種藥物對于梗死后神經功能的保護顯效均較為卓著，但目前較少有兩種藥物聯用的研究報道，因此本次主要分析了患者的不同用藥方式對腔隙性梗死患者認知功能及神經功能的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-07—2019-07鄭州大學第五附屬醫院收治的100例腔隙性梗死患者的病歷資料進行回顧性分析，隨機分為單藥組和聯合組，單藥組采用小牛血清去蛋白注射治療，聯合組采用長春西汀聯合小牛血清去蛋白注射治療。診斷標準：參考《中國腦血管病防治指南》[5]：(1)多發于老年人，曾有高血壓、糖尿病史。(2)起病突然，神經功能表現缺損，臨床癥狀為腔隙綜合征。(3)CT或MRI等影像學檢查提示腦部有與神經功能缺失一致的直徑在1.5～2.0 cm的腔隙病灶。(4)腦梗死的主要部位有下丘腦、深部白質、基底核等。排除標準：(1)合并嚴重多器官衰竭或血液系統疾病等不適合參與本次研究者。(2)伴腦部腫瘤或腦動靜脈畸形者。(3)伴精神障礙者。(4)對本次研究藥物過敏者。聯合組44例，男32例，女12例；年齡(65.49±5.37)歲，發病時間(12.39±2.55)h，高血壓史31例，糖尿病史8例。單藥組56例，男41例，女15例；年齡(65.21±5.51)歲，發病時間(12.87±2.31)h，高血壓史39例，糖尿病史11例。2組性別、年齡、發病時間等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法給予2組患者相同的基礎治療，包括生命體征監測、抗凝，控制血壓、血糖，保持飲食清淡、注意休息等。單藥組給予小牛血清去蛋白(奧德金)(錦州奧鴻藥業，批準文號：國藥準字H20010762，規格：10 mL：0.4 g×5支)每日20 mL注射治療。聯合組給予小牛血清去蛋白聯合長春西汀(潤坦)(河南潤弘制藥，批準文號：國藥準字H20010467，規格：2 mL：10 mg×6支)進行治療，小牛血清去蛋白用法用量與單藥組一致，長春西汀每日30 mg注射治療。2組均連續治療2周，出院后通過電話聯系或患者赴院復查的方式進行為期半年的隨訪。

1．3觀察指標于治療前后分別對2組患者進行認知功能和神經功能評估。神經功能恢復情況根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)進行評估，該量表共包括 8 個維度，分別是意識、水平凝視功能、面癱、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力?？偡譃?45 分，分為輕型(0～15 分)、中型(16～30 分)和重型(31～45 分)，分數越低則神經功能恢復狀況越好。認知功能根據簡易精神狀態量表(MMSE)進行評估，總分30分，分數值與受教育程度有關，文盲≤17分，小學程度≤20分，中學或以上程度≤24分為有認知功能缺陷，以上為正常。13～23分為輕度癡呆，5～12分為中度癡呆，<5分為重度癡呆。根據Barthel指數(BI)計分法評估2組生活質量，總分100分，≤40分全部需要他人照護，41～60分大部分需要他人照護，61～99分為少部分需要他人照護，100分不需要他人照護。觀察并記錄患者頭暈、嘔吐、腹瀉等不良反應發生情況。

2 結果

2．12組治療前后神經功能、認知功能及生活質量評分比較治療前2組患者NIHSS、MMSE、BI評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后聯合組NIHSS評分明顯低于單藥組，MMSE評分明顯高于單藥組，BI指數高于單藥組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組神經功能、認知功能及生活質量評分比較 (分，

2．22組不良反應比較治療后2組頭暈、嘔吐、腹瀉不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 2組不良反應比較 [n(%)]

2．3典型病例王某，男性，67歲，于2018年3月入院治療，經聯合治療后，MRI圖像顯示病灶縮小(圖1、2)。

圖1 治療前頭顱MRI T1加權像顯示，雙側基底節區廣泛高信號影(白色小點，綠色箭頭)

圖2 治療后頭顱MRI T2加權像顯示，雙側基底節區廣泛高信號影(白色小點，綠色箭頭)

3 討論

腔隙性梗死是由于長期高血壓引起的腦動脈病變閉塞、吞噬細胞吞噬壞死的腦組織后形成腔隙的腦血管疾病，約占缺血性腦血管病的25%[6-7]，高發于中老年人群，且本病發病時癥狀較輕，部分患者因僅有輕微的偏身感覺障礙或偏癱癥狀而忽視病情從而造成就診延誤，加之腔隙性梗死復發率較高，隨著病情發展易引發血管性癡呆等并發癥[8-9]，影響患者認知，造成不良預后。血管性癡呆的發病機制與腦缺血導致的腦組織血氧供應不足、大量神經元丟失后神經膠質細胞間信息傳遞功能受損有關，患者神經功能和認知功能受到損害，不利于患者生活質量，因此除綜合治療以及對基礎病的控制治療外，改善患者腦動脈缺血狀況并恢復腦部供氧以及神經功能的保護也至關重要[10]。小牛血清去蛋白由新生幼牛血清中提取而來，是通過膜過濾技術制成的去蛋白提取物，主要活性成分為磷酸肌醇寡糖，其能夠促進細胞膜上葡萄糖載體對葡萄糖的轉運[11]，增強組織細胞攝取利用葡萄糖產生ATP等能量物質，糾正腦細胞缺氧狀態，改善腦部血氧供應，發揮保護腦部細胞的作用[12-13]。此外，磷酸肌醇寡糖可通過其特定載體進入細胞激活三羧酸循環中特定的酶[14-15]，促進缺氧的組織細胞轉化利用葡萄糖，從而改善神經細胞缺損情況[16]。長春西汀是由夾竹桃科植物小長春花中提取而來的長春胺經生物合成而來的衍生物，除腦血管疾病的防治外，在神經性聽力喪失、視覺障礙等學科領域也有較好的治療成果，對于神經系統疾病有顯著的療效。長春西汀能夠對磷酸二酯酶起抑制作用，增加環磷酸腺苷含量[17]，而環磷酸腺苷具有擴張血管的作用，從而使得腦血管阻力降低，提高腦組織血流量，有效緩解腦梗死患者血管狹窄閉塞和腦組織缺血缺氧癥狀[18]；此外長春西汀對神經細胞的修復保護功能可能與其抗炎作用有關[19]，研究指出[20-21]腦缺血患者TNF-、IL-1等炎癥因子表達水平較高，長春西汀能夠作用于ⅠκB激酶使ⅠκB無法被磷酸化，此時游離核因子κB進行炎性因子和趨化因子轉錄，TNF-、IL-1等炎性因子被抑制表達[22]，從而緩解腦組織細胞缺血炎癥、減少神經細胞損傷。此外根據研究[23-24]表明，在慢性腦缺血導致認知功能障礙的大鼠模型實驗中應用不同劑量的長春西汀注射液，隨后通過HE染色法對大鼠海馬區的病理學變化進行觀察，長春西汀注射后相較于模型組大鼠海馬區的神經元受損程度有了明顯減輕，髓鞘相關抑制因子在海馬區的表達降低，且在Morris水迷宮檢測認知功能后發現長春西汀注射組大鼠逃避潛伏期更短、穿越平臺次數更多，證實了長春西汀注射液具有改善認知障礙和保護神經的作用。

本研究表明，治療后聯合組NIHSS評分明顯低于單藥組，聯合組MMSE評分明顯高于單藥組，聯合組BI指數明顯高于單藥組，2組不良反應發生率均較低且無明顯差異，說明聯合用藥對患者的神經功能及認知功能改善效果較好且安全可靠。研究[25]報道，長春西汀對神經功能的改善效果與擴張血管和抗炎作用有關，長春西汀被發現還具有促進乙酰膽堿釋放的作用，增強上行去甲腎上腺素能神經通路的活性；此外，長春西汀能夠影響神經突觸處活動性并增加神經元樹突棘數目，增強神經活動能力從而改善認知功能。另有研究[26]指出，對缺氧誘導下的大鼠記憶障礙模型應用長春西汀后，大鼠的離子型谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸誘導的神經毒性顯著降低，同時小膠質細胞活化區域也明顯減少，證實了長春西汀對于神經損傷引起的行為缺陷和記憶障礙的改善作用。目前尚未有關長春西汀聯合用藥與治療相關的不良反應報道，本次研究僅出現頭暈、嘔吐等輕微個例癥狀且患者較快自行緩解，但由于長春西汀聯合小牛血清去蛋白具有一定的抗血小板聚集作用，臨床用藥時應格外注意患者凝血功能狀況，避免出血性風險?？傊L春西汀聯合小牛血清去蛋白有助于腔隙性梗死患者神經功能和認知功能的恢復，值得臨床應用。