乙肝疫苗預防接種的新進展

龐家武

【摘 要】乙肝是肝細胞被乙型肝炎病毒（HBV）感染而誘發的常見世界性傳染病，具有傳染性強、發病率高的特點，是全球性公共衛生問題。我國是乙肝的高流行區，為社會帶來了沉重的經濟負擔，且目前沒有用于治療乙肝的特效藥，所以注射乙肝疫苗是預防和控制乙肝的重要手段。本文筆者主要對乙肝疫苗的研發臨床應用進化及其免疫效果、乙肝疫苗接種的全國及全球成效、乙肝疫苗接種禁忌癥的新進展、乙肝疫苗接種的成效前景展開論述。

【關鍵詞】乙肝;乙肝疫苗;預防接種

病毒性肝炎是指被多種肝炎病毒感染而引發的，以肝臟為靶向器官，易引起全身性多器官損害的常見傳染病，病毒性肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五種。其中乙型病毒性肝是由HBV引起的，主要特征是以肝臟發生炎性病變為主，乙型肝炎病毒感染率級高、病程長、人數眾多及較難完全治愈。目前，全世界約有20億人口正在或既往感染HBV，且每年新增加的感染者約有500萬，每年有超過78萬人因乙肝相關疾病死亡[1]。乙肝的治療方法主要為一般治療、中醫治療、導向治療和抗病毒治療等，但均有療效不明顯、不穩定及費用昂貴的缺點。乙肝肝炎病毒感染力較強，且會對人體造成損害極大，對人類公共衛生安全造成威脅嚴重。因此，有效的預防與控制乙肝發病率具有重要意義。目前接種乙肝疫苗是最有效和最經濟的預防與控制乙肝發病方法，自從我國衛生部實施新生兒乙肝疫苗接種措施，大大降低我國兒童乙肝的發病率，接種疫苗對降低乙肝的感染率有重要意義及社會經濟價值[2]。筆者通過查閱近幾年來的相關文獻，對乙肝疫苗預防接種的進展做綜述如下。

1 乙肝疫苗的研發臨床應用進化及其免疫效果

1981年，美國的Merck 公司在健康的乙型肝炎病毒攜帶者的血清中分離出乙型肝炎病毒的表面抗原顆粒，研制出第1代乙肝接種疫苗。它是使用乙肝表面抗原陽性攜帶者的血液，分離其血漿并除掉乙型肝炎病毒顆粒后，將乙肝表面抗原滅活后添加佐劑和防腐劑而成。但具有血源供應不足和有傳播血液傳染疾病風險的缺點，為克服缺點，1986 年Merck 公司又研制出酵母表達基因工程的乙肝接種疫苗。1991年中國研制出中華地鼠卵巢細胞表達的基因工程乙肝接種疫苗，是第2代乙肝疫苗，乙肝疫苗中含有的 Pres2 和 S 抗原對免疫抑制者進行接種可能有效。注射疫苗后大半患者會產生抗乙型肝炎病毒外殼S2抗原的特異性淋巴細胞。酵母乙肝疫苗具有制備工藝簡單、易繁殖的優點，在臨床應用中，其安全性、免疫效果優于血源疫苗已被證實，所以普遍使用酵母乙肝疫苗。但酵母乙肝疫苗在生產過程中需嚴格的發酵技術和純化程序，需要巨大的設備投資，其高成本投入制約了在經濟落后國家的發展。目前科學家正研制DNA 疫苗和乙型肝炎病毒合成肽疫苗，即第 3 代乙肝疫苗，但尚處研究階段[3]。Layek[4]等人研制出一種糖基化苯丙氨酸接枝殼聚糖新型的載體，將抗原連接至載體，由載體提呈至抗原提呈細胞。研究發現，這類載體可作為良好的DNA載體，能夠提升DNA疫苗在體內的表達水平。

隨著乙肝預防知識的普及，國內外對于 HBV的高危人群已普遍進行乙肝疫苗預防，國內外對乙肝疫苗接種的免疫劑量相關報道較多，但結果確各有不同。為保證疫苗接種者體內產生足夠的乙肝抗體，提高Anti- HBs陽轉率;同時還有一部分人群免疫反應遲鈍、免疫耐受等原因，乙肝疫苗的接種劑量也在不斷增加有5μg、10μg、20μg、60μg。目前國外推薦成人重組酵母乙肝疫苗的標準劑量為3 次 20μg 的。近年來有研究結果表明，乙型肝炎表面抗體具有明顯的劑量效應[5]，隨著接種劑量增加，其免疫效果也得到提高[6]。顏弟玉等[7]對3000名乙肝表面抗原陰性的大學生進行不同劑量乙肝疫苗的免疫效果的研究，對比10ug和 20ug劑量的乙肝疫苗在接種后 1 個月、2 個月、12 個月的免疫效果，結果顯示20ug組其抗-HBs 陽轉率顯著的高于10ug常規組，因此作者認為疫苗劑量適當增加，其免疫效果達到顯著的增加，在今后的臨床工作中值得推薦。牛會勤等人的研究中也得到了同樣的觀點[8]。最新的數據表明，有5%～10%健康人群在接種乙肝疫苗后仍然不產生免疫應答[9]。對于這部分不產生免疫應答的HBV易感人群。陳勝玉等[10]進行了研究，其結果表明：在接種60μg重組酵母乙肝疫苗1個月Anti- HBs陽轉率為95.51%，平均滴度為585.39 mIU/ml。宋紅潮等也得出類似的結論[11]。

2國內外乙肝疫苗接種成效

除了很低的HBV流行地區外，在世界范圍內對新生兒、嬰幼兒和青少年接種乙肝疫苗是很多低中、高流行國家和地區的最有效的免疫策略。自新生兒乙肝疫苗免疫接種以來，新加坡不斷加大免疫普及和接種，至2010年已取得了顯著效果，其乙肝HBs Ag攜帶率在1-17歲的人群中已降至0.3%[12]。得益于國家的大力扶持，從我國實施新生兒乙肝免疫接種政策以來，我國的新生兒乙肝疫苗接種率從1992年的30.0%，到2012年時已上升至的99.7%[13]。2014年，國家疾控中心調查我國1～29歲人群乙肝陽性率，結果顯示1～4歲HBsAg陽性率0.32%、5～14歲HBsAg陽性率0.94%和15～29歲HBsAg陽性率4.38%[14]。各低年齡人群的 HBsAg 陽性率大幅度的下降，14 歲以下人群 HBsAg 陽性率均小于1%，已和發達國家的防疫水平相當。

3 乙肝疫苗接種禁忌癥的新進展

目前，對我國關于乙肝疫苗接種的適應癥和禁忌癥的研究和報道均比較少。其中2010

年版《藥典》最新更新的規定改為乙肝疫苗禁忌癥中不包括低體重的新生兒[14]，2016年的《國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序說明（2016版）》中提出如嚴重出生缺陷，極低體重兒，呼吸窘迫綜合癥，重度窒息等危重新生兒在其治療維持生命體征平穩后應該盡早接種第1針乙肝疫苗[15]。同時各類型的疫苗，其禁忌癥也相應的不同，乙肝基因工程（CHO）疫苗其禁忌癥為凡發熱及患有急性或慢性嚴重疾病者及有過敏史者禁止使用。重組酵母乙肝疫苗禁忌癥為對酵母或疫苗中任何成分過敏者及患有急性感染、肝炎、其他嚴重疾病禁用。