STAT3在胃腸道間質瘤中的研究進展

李澤倫 鐘曉剛

【摘 要】胃腸道間質瘤（ gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是起源于Cajal細胞或胃腸道間質干細胞的消化系統腫瘤。KIT、PDGFRA基因的突變導致酪氨酸激酶異常激活是其主要的發病機制。主要的治療手段為手術切除及服用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，但伊馬替尼原發和繼發性耐藥的問題影響著治療效果和患者的預后。雖然大量研究表明STAT3參與多種惡性腫瘤的增殖、分化和遷移，但是STAT3與GISTs之間的還未見大量相關性研究，可能為治療GISTs提供新的切入點及治療策略。

【關鍵詞】胃腸道間質瘤（GISTs）;STAT3;治療;綜述

胃腸道間質瘤（ gastrointestinal stromal tumors，GISTs）于1983年由Mazur MT等[1]首次提出，是消化系統中最為常見的間葉組織源性的腫瘤。KIT基因、血小板源性生長因子受體α（ PDGFRA） 基因的突變是其主要的發病機制[2-3]。目前手術切除結合酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是其主要的治療方式[4-5]。但是伊馬替尼原發性及繼發性耐藥問題經常讓臨床治療陷入困境[6]。細胞信號傳導和轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），作為連接炎癥和腫瘤的信號通路分子，其活化可引起腫瘤細胞中諸多基因沉默、表達異常及不穩定等，進一步誘導化療、靶向藥物治療耐藥的發生[7]，可為GISTs 治療提供新的治療策略并有望成為GIST逆轉耐藥的靶點。現就STAT3在胃腸道間質瘤中的研究進展做一綜述。

1 STAT3 作用機制

1.1 STAT3結構與功能

STAT3是由17號染色體（q21）編碼的，由750-800個氨基酸組成的DNA結合蛋白，分子量約89-93kDa。其主要結構與STAT家族類似，由參與蛋白質之間相互作用的N-端卷曲結構域;DNA結合域;SH-2結構域和C端轉錄激活域構成[8]。其中SH-2結構域參與STAT3磷酸化的過程，并促進其同源二聚體的形成[9]。STAT3的主要磷酸化位點是Tyr 705和Ser 727，其中Tyr 705參與酪氨酸磷酸化，Ser 727參與絲氨酸磷酸化。一旦被上游信號激活，STAT3被磷酸化，導致STAT3形成同源二聚體并向細胞核內易位，隨后允許STAT3下游靶基因的轉錄[10-11]。進而激活相關基因：與細胞生存、凋亡及周期調控相關的BCL-XL、BCL-2、c-Myc、MCL-1和survivin，與增殖相關的cyclin D1、與遷移和侵襲相關的MMP-2、MMP-7、MMP-9、Rho、Rac以及與血管生成相關的VEGF等，進一步調控惡性腫瘤的增殖、分化和遷移[10]。

1.2 STAT3在GIST發病機制中的作用

2003年，Paner GP等[12]發現STAT3在胃腸道間質瘤中表達。通過免疫組織化學檢測了11例胃腸道間質瘤中活化的STAT 3（p-STAT3）的表達。所有GISTs都有磷酸化STAT3 （tyr 705）的強核和可變細胞質表達。同時證明了STAT3與胃腸道間質瘤的發病具有相關性。

胃腸道間質瘤的發病約85%與KIT基因突變有關，而STAT3作為其下游的分子，部分會在KIT基因激活后發生磷酸化[13]，經過磷酸化的STAT3與靶基因結合同時修飾基因的表達，進一步促進腫瘤的發生與發展，并參與凋亡與分化。而且Ning等[14]證實KIT基因的突變與STAT3的激活密切相關。Bahlawane等[15]證實在突變的PDGFR受體介導的信號傳導過程中STAT因子（STAT1、STAT3和STAT5）是重要的組成部分。STAT3的激活參與了GISTs的發生與發展。

2 STAT3與伊馬替尼治療

20年前，Hirota等在胃腸間質瘤中發現了 KIT基因突變，這一發現為GISTs的治療方案及臨床研究掀開了全新的一頁[16]。隨后證實PDGFRA、KIT基因的突變導致酪氨酸激酶異常激活是GISTs主要的發病機制[17]。在此之后小分子酪氨酸激酶抑制劑的甲磺酸伊馬替尼的應用改變了以往以手術切除為主的治療模式[18]。

對于PDGFRA來說，伊馬替尼主要作用于其下游信號通路的酪氨酸激酶，有大量研究表明，PDGFRA外顯子12及18發生突變的胃腸道間質瘤患者對于伊馬替尼是敏感的。而STAT3作為PDGFR通路下游的因子之一，伊馬替尼會作抑制其磷酸化的過程，使其無法向胞核內發生移位，從而抑制GISTs進一步的發展。

而對于KIT基因來說，一旦發生突變，KIT蛋白會在無需配體SCF參與下發生活化，活化的KIT蛋白會進一步引起胞內JAK2激酶的激活，STAT3作為其直接底物，會在JAK2激酶的催化下使其酪氨酸殘基發生磷酸化，活化的STAT3蛋白以二聚體的形式進入細胞核，參與腫瘤的進一步發展。而伊馬替尼作為KIT的靶向藥物，成功應用于臨床[19]。對于KIT基因突變的患者，外顯子11突變經伊馬替尼治療療效最好[20]，外顯子9突變次之，野生型患者效果最差。

3 總結與展望

總體來說STAT3與伊馬替尼治療密切相關，有可能是解決伊馬替尼耐藥問題的關鍵。隨著STAT3靶向藥物的研發，相信在以后會為胃腸道間質瘤的治療打開全新的篇章。

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