Tourette綜合征難治性相關(guān)因素的研究

何 凡 黃環(huán)環(huán) 戚艷杰 鄭 毅

Tourette綜合征(Tourette syndrome，TS)是一類起病于兒童青少年時期的神經(jīng)發(fā)育障礙，是抽動障礙中最嚴(yán)重的類型。以頭面部、四肢及軀干的多發(fā)性肌肉運動性抽動與不自主發(fā)聲性抽動為特征，癥狀可同時出現(xiàn)也可在疾病的不同時期先后出現(xiàn)，具有突發(fā)、快速、無目的、刻板、無節(jié)律性等特點。流行病學(xué)研究顯示全球發(fā)生率約1.0%，男女性別發(fā)生率之比約為4∶1，大多數(shù)患者起病于2～15歲，平均起病年齡為7歲，約50%左右的TS患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難、人際交往障礙等社會功能損害[1～3]。TS常見的共患疾病及癥狀主要包括注意缺陷多動障礙、強迫障礙、強迫癥狀、學(xué)習(xí)障礙及品行障礙等[4]。

關(guān)于TS的藥物治療，主要包括典型抗精神病藥物，如氟哌啶醇、泰必利、奮乃靜等；非典型抗精神病藥物，如利培酮、喹硫平等；α2腎上腺素受體激動劑，如可樂定、胍法辛[5～7]。部分患者多種治療效果不佳，成為難治性TS。目前對難治性TS的定義比較一致的觀點是，經(jīng)過至少兩種不同作用機制的藥物足劑量、足療程治療后癥狀無明顯改善或不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥的患者，藥物治療總療程不低于6個月[8～10]。本研究對難治性TS患者與普通TS患者的人口學(xué)、臨床特征等進行比較，探討TS難治的相關(guān)危險因素。

對象與方法

1.研究對象：就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院兒科門診及住院的TS患者。年齡6～18歲，漢族，符合DSM-IV TS診斷標(biāo)準(zhǔn)，能完成所有測查，患者及監(jiān)護人知情同意。根據(jù)療效分為普通TS組及難治性TS組。

2.TS臨床信息調(diào)查表：主要包括性別、年齡、起病年齡、起病形式、起病誘因、病程、家庭經(jīng)濟狀況、周邊環(huán)境、養(yǎng)育方式、母孕期相關(guān)因素(包括嚴(yán)重妊娠反應(yīng)、吸煙、嚴(yán)重軀體疾病、精神疾病、長期精神刺激、物理損傷、墮胎未成、先兆流產(chǎn)等)、患者出生時危險因素(主要包括早產(chǎn)、過期產(chǎn)、難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、窒息、低體重或過重等)、特殊飲食習(xí)慣(如咖啡、可樂、膨化食品)、既往有無相關(guān)的軀體疾病史(主要指慢性扁桃體炎、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病)。應(yīng)用YGTSS評估患者癥狀。

3.臨床隨訪：完成基線水平的相關(guān)測查和評估后，患者將接受氟哌啶醇治療，隨訪12周，并分別在基線期、12周末使用YGTSS量表。若YGTSS減分率≥30%，則患者進入普通TS組，并繼續(xù)維持原治療；若YGTSS減分率<30%，則進入阿立派唑治療階段，繼續(xù)觀察療效，在24周末進行評估，若YGTSS減分率≥30%，則患者進普通TS組，若YGTSS減分率仍<30%，則進入難治性TS組。比較兩組患者的人口學(xué)資料、臨床特征等差異，尋找影響TS療效的相關(guān)危險因素。根據(jù)臨床常規(guī)滴定劑量，一般在2周內(nèi)完成劑量調(diào)整，劑量穩(wěn)定后盡量維持不變。

4.統(tǒng)計學(xué)方法：使用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。使用單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗來檢測所有連續(xù)變量的正態(tài)性分布。使用兩個獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗來分析兩組人群各項臨床特征評估的均數(shù)是否存在差異。使用多元逐步回歸分析來確定TS療效的獨立預(yù)測變量，在回歸分析中，是否難治作為因變量，所有與療效顯著相關(guān)的社會人口學(xué)和臨床特征作為自變量，根據(jù)逐步回歸的篩選原則最后確定獨立預(yù)測變量。通過Logistic回歸模型來探索TS難治性相關(guān)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究共對313例患者及其家長進行了篩查，其中有42例患者拒絕參加該研究，另外15例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)。256例患者接受氟哌啶醇治療，具體劑量根據(jù)患者的年齡、體重、癥狀等情況滴定，在維持3個月的臨床隨訪過程中，有19例患者因無法聯(lián)系而失訪。以3個月末YGTSS減分率是否≥30%為標(biāo)準(zhǔn)，決定患者是否接受換藥治療。若減分率≥30%，則繼續(xù)原治療，同時進入普通TS組。若YGTSS減分率<30%，或不能耐受藥物不良反應(yīng)的患者接受阿立派唑治療。164例患者進入此階段，維持3個月，其中有26例患者失訪。6個月末21例患者YGTSS減分率≥30%，進入普通TS組；117例患者YGTSS減分率<30%，進入難治性TS組。最終進入普通TS組患者94例，難治性TS組患者117例。比較兩組患者臨床特征與共患病(表1)及兩組患者年齡與抽動特征(表2)，單因素分析顯示年齡、母孕期不良事件、出生時危險因素、既往嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病史、家族史陽性、特殊飲食愛好、依從性、起病年齡、病程、首發(fā)部位及YGTSS中運動抽動與發(fā)生抽動的次數(shù)、頻率、發(fā)聲抽動的強度、復(fù)雜性、干擾及缺損程度等是TS難治性的相關(guān)因素。根據(jù)單因素分析結(jié)果，對TS難治性相關(guān)因素進行多元回歸分析(表3),Logistic多元回歸分析顯示，母孕期不良事件、依從性、起病年齡、病程、發(fā)聲強度、共患強迫障礙及情緒障礙是TS難治性的相關(guān)因素。

討 論

TS預(yù)后差異較大，部分患者無殘留癥狀，預(yù)后良好，但有部分患者經(jīng)過反復(fù)治療仍殘留癥狀及共患病，導(dǎo)致治療困難，社會功能受損明顯[11，12]。如何預(yù)測TS的預(yù)后，是研究者及患者極為關(guān)注的問題。

崔永華等[13]對難治性TS的臨床特征進行了初步探討，研究認(rèn)為難治性TS具有以下臨床特征，即發(fā)病年齡較小，病前有社會心理學(xué)誘因者較多，病程較長，以顏面部為首發(fā)部位者所占比例較低，而合并穢語者所占比例較高，抽動嚴(yán)重程度較重，母孕期異常、圍生期異常、非母乳喂養(yǎng)、有腦外傷、昏迷史者所占比例較高，在發(fā)育過程中有較多的發(fā)育問題，81.2%的患者家庭教養(yǎng)方式不良，71.9%的患者社會功能中度以上損害。本研究與上述研究較為一致的是母孕期相關(guān)危險因素均是導(dǎo)致疾病難治性的危險因素，而本研究在養(yǎng)育方式方面兩組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

楊靜等[14]對中國抽動障礙患者預(yù)后及影響因素進行了系統(tǒng)評價，該研究共納入 7 篇文獻，涉及1198例TD患者，患者年齡4～18歲，發(fā)表時間為1999～2016年。Meta 分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良的比率為32%，95% CI為0.18～0.57，影響抽動障礙患者預(yù)后的因素多種多樣，其中病情嚴(yán)重程度、既往病史、共患病和病情反復(fù)頻數(shù)為較為一致的影響因素，該系統(tǒng)分析納入了所有關(guān)于抽動障礙的研究，本研究則是以其中最嚴(yán)重的一型Tourette綜合征為研究對象，可能是導(dǎo)致結(jié)果不太一致的主要原因。陳敏等[15]對80例抽動障礙患者進行復(fù)發(fā)相關(guān)因素研究，研究表明有共患病者、家庭關(guān)系緊張、精神創(chuàng)傷、過敏因素、不健康飲食因素、看電視玩游戲時間長及共患病均是促進復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素,該研究主要側(cè)重于探討復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的探討，與本研究較為一致的是共患病因素。張靜等[16]對多發(fā)性抽動癥，即Tourette綜合征患兒預(yù)后分析及影響因素進行研究，對182例TS患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示，父親文化程度、精神或神經(jīng)病家族史、父親不良嗜好、注意缺陷多動障礙、反復(fù)呼吸道感染、病情嚴(yán)重程度及病情反復(fù)頻數(shù)等是影響預(yù)后的危險因素，該研究對象與本研究一致，但該研究為回顧性研究，主要考慮預(yù)后的影響因素，本研究為前瞻性研究，主要評估導(dǎo)致難治的相關(guān)因素。

Tourette綜合征預(yù)后受諸多因素影響，部分患者反復(fù)治療癥狀仍反復(fù)波動，尤其對一些持續(xù)嚴(yán)重的發(fā)聲抽動及共患情緒障礙的患者，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、人際交往等社會功能，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。本研究顯示導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要因素有母孕期不良事件、依從性、起病年齡、病程、發(fā)聲強度、共患強迫障礙及情緒障礙。在疾病初期重視危險因素的評估，有益于預(yù)測療效，為評估患者預(yù)后提供依據(jù)。在未來研究中需對預(yù)后危險因素進行更深入的探討，在治療中盡力提高依從性，重視強迫障礙、情緒障礙等共患病的治療，為改善患者預(yù)后提供可靠依據(jù)。

表1 難治性TS組與普通TS組患者臨床特征與共患病比較

表2 難治性TS組與普通TS組患者年齡與抽動特征比較

表3 Logistic回歸分析