無法切除肝轉移灶的結直腸癌患者初始切除原發腫瘤對預后的影響

劉亞男 汪海巖 王 紅 李勇威

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，據2019年中國癌癥中心公布數據顯示，結直腸癌在我國惡性腫瘤中發生率僅次于肺癌及胃癌，位列第3位，其病死率位居第5位[1]。肝轉移是結直腸癌最常見的轉移部位，也是結直腸癌死亡的重要原因。手術切除原發灶及肝轉移灶是治療結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastasis，CRLM)最有效的手段。遺憾的是，大部分患者肝轉移灶是無法切除的。2018年版《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》指出，對于肝轉移灶無法切除的CRLM患者，當原發腫瘤出現嚴重梗阻、出血或穿孔等并發癥時，應先行原發腫瘤手術，對于無癥狀或癥狀輕微的原發腫瘤患者，是否應該切除原發腫瘤目前仍有爭議[2]。本研究對筆者醫院收治的80例結直腸癌肝轉移患者進行回顧性分析，探討初始原發腫瘤切除(primary tumor resection, PTR)對生存的影響，并分析影響預后的因素。

對象與方法

1.對象：收集2014年6月～2018年6月徐州醫科大學附屬醫院結直腸癌肝轉移患者的臨床資料。納入標準：①同時性肝轉移；②病理確診為結直腸腺癌，病理或影像學診斷為肝轉移；③肝轉移灶經MDT會診評估為無手術指征；④無其他腫瘤病史。排除標準：①初診時伴有腸梗阻、大量消化道出血及腸穿孔或其他嚴重腸道疾病需要立即行手術者；②合并嚴重心臟、肝臟、腎臟等臟器功能不全；③對化療藥物過敏或無法耐受者。最終有80例患者納入研究，患者年齡29～83歲，平均年齡58.0±11.6歲。根據初始是否行原發腫瘤切除術分為手術組與非手術組，手術組均行術后化療或聯合貝伐單抗治療。兩組化療方案主要為FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等；肝臟局部治療包括肝動脈化療栓塞術、肝微波消融術、立體定向放療等。

2.數據采集：收集資料內容包括患者性別、年齡、原發腫瘤位置、病理分化程度、初始治療方式(手術/非手術)、肝轉移灶最大徑、初診CEA水平、KRAS基因狀態、有無肝外轉移及肝臟局部治療等。計算總生存期(OS)及1年、3年累積生存率。OS指從疾病診斷至死亡或隨訪截止時間，生存時間按月計算，隨訪截止時間為2019年6月30日。

結 果

1.兩組患者基本資料：本研究共納入80例CRLM患者，其中手術組41 例，非手術組39例。兩組患者年齡、性別、原發腫瘤部位、病理分化程度等一般資料比較，差異無統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床病理特征比較

右半結腸癌包括源自盲腸、升結腸、肝彎曲和橫結腸，而左半結直腸癌包括脾彎曲、降結腸、乙狀結腸和直腸

2.生存分析：所有患者的生存期為 5～57個月，中位生存期為22個月，1年、3年累積生存率為80.0%、25.5%。手術組和非手術組的中位生存期分別是22個月vs 21個月，1年、3年累積生存率分別為82.9% vs 76.9%、28.0% vs 22.7%，差異無統計學意義(P=0.311，圖1)。

圖1 手術組與非手術組患者的生存曲線

3.影響CRLM患者預后的因素分析：單因素分析結果顯示，原發腫瘤位置、有無肝外轉移、是否聯合貝伐單抗、初診CEA水平、肝轉移最大徑、KRAS基因狀態對生存的影響比較，差異有統計學意義(P<0.05)；年齡、性別、初始治療方式、腫瘤分化程度以及是否聯合局部治療對預后的影響差異無統計學意義(P>0.05)。將單因素分析中P<0.05的因素和初始治療方式納入COX比例風險模型進行多因素分析，原發腫瘤部位、是否聯合貝伐單抗治療、KRAS基因狀態是影響CRLM生存的獨立因素(P<0.05)。

右半結腸癌、單純化療及KRAS基因突變患者預后較差,詳見表2。

討 論

對于初始無癥狀或癥狀輕微的結直腸癌肝轉移患者，在肝臟轉移灶不能切除的情況下，是否應該早期切除原發腫瘤一直存在分歧。有研究認為，PTR可預防腫瘤相關并發癥，如腸梗阻、穿孔、出血、瘺等，降低急診手術的發生率和病死率；原發腫瘤切除后，可以減少腫瘤負荷，增加化療的療效[3]。不少研究報道，對于不能切除遠處轉移的患者，接受PTR治療的患者的總體生存率明顯優于未接受PTR治療的患者[4～9]。荷蘭癌癥登記處登記了2008～2011年所有Ⅳ期結直腸腺癌患者，其中2746例患者選擇了姑息性切除原發腫瘤，3345例患者最初接受了姑息性全身治療，經傾向評分匹配后，兩組的中位生存期分別為17.2個月和11.5個月，在COX回歸分析中，PTR與總生存率的提高顯著相關(HR=0.44，P=0.000)[10]。然而，反對者認為手術延遲了全身化療的時機，可能會促進腫瘤的全身擴散，且新的化療藥物和靶向制劑的引入，改善了結直腸癌肝轉移患者的生存，同時有效降低了腫瘤相關并發癥的發生率，沒有必要行預防性PTR。Zeinab等[11]對15154例不可治愈的CRLM患者進行回顧性研究，對混雜效應進行調整后分析顯示PTR無生存獲益(RMR=0.97，95% CI:0.87～1.06)。其他一些回顧性研究也顯示PTR組與非PTR組的總體生存率比較，差異無統計學意義，而采用現代全身治療的患者，急診手術的發生率只有7%[12～16]。有臨床研究表明，手術可通過增加腫瘤細胞進入循環和抑制抗腫瘤免疫觸發腫瘤進展，提示PTR在轉移性疾病中存在潛在的有害作用[17]。

表2 影響CRLM患者預后的COX單因素和多因素分析

本研究結果顯示，手術組中位生存期、1年及3年累積生存率略高于非手術組，但差異無統計學意義(P>0.05)。盡管多數研究結果顯示切除原發腫瘤后在一定程度上帶來了生存益處，但這些結論可能受到選擇偏倚的影響，PTR組的患者往往一般情況更好、年齡更小、腫瘤負荷更低，例如，Clancy等[18]對21項符合納入標準的研究(19項回顧性研究，2項隊列研究，共44226例患者)進行Meta分析，結果顯示與單純化療比較，不能切除轉移灶的結直腸癌患者行PTR與較低病死率相關，生存期延長6.4個月(P<0.001)。然而，與非手術組比較，接受PTR治療的患者僅發生肝轉移性疾病的頻率更高，肝外轉移的數量更少，且直腸癌發生的頻率更低。所以，手術的積極影響可能是建立在一個較好預后的前提下，其生存優勢與手術是否有直接關系還需深入探討。另一方面，尚無肝轉移灶無法切除的絕對標準。隨著醫學的不斷發展，對于“可切除的”標準在不斷擴大，肝轉移的數量、大小、部位等已不再是手術的禁忌證。

《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》指出，手術禁忌證：①結直腸癌原發灶不能獲得根治性切除；②存在不能切除的肝外轉移；③預計術后剩余肝臟容積不夠；④患者全身狀況不能耐受手術。但在臨床工作中，患者的選擇及手術效果仍然主要取決于外科醫生的經驗與水平，而且早期的研究結果，對于現在是否還有價值值得思考。由于缺少大型的隨機對照研究，面對該問題的治療策略始終無法統一。現階段有幾項隨機試驗正在進行，如SYNCHRONOUS試驗、CAIRO4試驗、韓國試驗(NCT01978249)和中國試驗(NCT02149784)，迫切需要這些研究結果為臨床決策提供更有力的參考。

明確結直腸癌肝轉移預后的影響因素，對指導臨床治療具有重要意義。本研究中原發腫瘤部位、是否聯合貝伐單抗治療、KRAS基因狀態是影響CRLM生存的獨立因素。越來越多的臨床證據表明，轉移性結直腸癌患者的原發腫瘤位置與不同的預后有關，而原發于右半結腸的腫瘤患者的生存率較低，這可能與左右半結腸癌在胚胎起源、臨床病理特征以及分子生物學等方面存在差異有關。Ahmed等[19]開展了一項涉及1947例患者的大規模隊列研究，在轉移性結直腸癌患者中，無論年齡、表現狀態及合并癥，原發腫瘤的位置都是獨立的預后因素，與左半結直腸癌比較，右半結腸癌的患者生存期較短(中位生存期分別為20.5個月及14.0個月，P=0.000)。這與本研究的結果是一致的。Margonis等[20]研究還發現，原發腫瘤位置對預后的影響與KRAS基因突變狀態有關，右半結腸癌僅在野生型患者中與較差的生存率相關。目前針對這方面的研究較少，有待于深入研究與論證。

本研究中使用化療聯合貝伐單抗的結直腸癌肝轉移患者，其生存率顯著優于單純化療者。貝伐單抗能夠誘發血管內皮細胞凋亡，抑制腫瘤新生血管形成，從而達到抑制腫瘤生長的目的[21]。最近的一篇Meta分析顯示，一線化療中聯合貝伐單抗可顯著改善轉移性結直腸癌患者的無進展生存期和總體生存率，并且具有良好的安全性及可接受的毒性[22]。一項Ⅲ期臨床試驗中，FOLFOXIRI聯合貝伐單抗中位生存期可達42個月[23]。已有研究表明西妥昔單抗對于RAS基因突變患者的并不能提高療效，但尚無明確的證據證明基因突變狀態能夠影響腫瘤對貝伐單抗的應答。因此，貝伐單抗在晚期結直腸癌患者中得到廣泛應用。在貝伐單抗治療的安全性上，其嚴重不良事件發生率較低，但仍需警惕其常見不良反應的發生，如高血壓、蛋白尿、血栓形成等，在使用過程中做好監測、預防。

本研究另一結果顯示，KRAS基因突變是結直腸癌肝轉移總生存期較短的獨立危險因素，這與Guo等[24]的觀點一致。RASCAL研究[25]也支持KRAS野生型的患者的生存期更長(HR=0.47；95% CI：0.23～0.95；P=0.000)。NARS、BRAF等基因由于突變率低或存在信息缺失，未作為研究對象，但其對于結直腸癌患者的預后也存在重要的影響。例如，Schiripa等[26]研究發現，與野生型患者比較，NRAS基因突變患者的OS較短(25.6個月vs 42.7個月)。本研究中其他因素如初診CEA水平、肝外轉移、肝轉移最大徑以及腫瘤分化程度等均不是獨立影響因素，可能與樣本量不足、腫瘤負荷較大以及存在其他混雜因素有關。

目前大部分相關文獻的研究對象主要為不可切除的轉移性結直腸癌，包含了除肝轉移以外的肺轉移、腹膜轉移、腦轉移或其他遠處轉移，單獨針對結直腸癌肝轉移的研究較少，而且，在新的化療時代，治療結果的明顯改善導致了無癥狀原發腫瘤患者向非手術治療的模式轉變，PTR對不可治愈的結直腸癌肝轉移的作用可能需要重新評估。但本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量少，還需開展前瞻性、多中心、大樣本量的隨機對照研究進一步證實。

綜上所述，結合本研究結果，對于轉移灶不可切除的CRLM患者，在原發腫瘤無癥狀或癥狀輕微時，初始切除原發腫瘤無生存獲益。對初始選擇全身化療的患者，在治療過程中需密切觀察有無腸梗阻、出血等跡象，必要時及時行局部手術改善癥狀；與單純化療者比較，化療聯合貝伐單抗治療可顯著改善結直腸癌肝轉移患者的生存狀況。右半結腸癌、單純化療(未聯合貝伐單抗)、KRAS基因突變是影響預后的危險因素。結直腸癌肝轉移是一種異質性疾病，應在多學科的指導下為患者制定個體化的治療方案，延長生存期，從而改善患者生存質量。