繼發性甲狀旁腺功能減退癥并發顱內鈣化一例

劉宇恒 尹子晗 劉小備 陳旨娟 王增光

患者 女性，70 歲，因間斷性肢體抽搐40 余年，喘息伴氣急2 個月，于2018 年12 月7 日入院?；颊?0 余年前因“甲狀腺腫大”在當地醫院行甲狀腺手術，術后1 月余家屬訴其開始出現間斷性肢體抽搐，伴雙眼凝視、意識障礙，持續約10 分鐘后意識轉清，此后每年發作數次，不伴明顯意識障礙，未系統就診；2 月余前出現喘憋、氣短癥狀，活動后加重，伴肢體抽動，當地醫院考慮“心力衰竭”，予以解除氣管痙攣、利尿、化痰等對癥治療（具體方案不祥），癥狀未見明顯改善，住院期間完善腦電圖提示廣泛性不規則尖慢復合波（圖1）。為求進一步診斷與治療，至我院就診。入院后體格檢查：頸部正中可見約3 cm 的橫行切口；神志清楚，語言欠流利，回答切題，運動遲緩，氣喘，活動后加重，Chvostek 征和Trousseau 征陽性。實驗室檢查：血清鈣1.63 mmol/L（2.15 ～2.55 mmol/L），血 清 磷1.69 mmol/L（0.80 ～1.45 mmol/L），血 清 鎂 水 平 為0.91 mmol/L（0.65 ～1.05 mmol/L），促甲狀腺激素（TSH）為5.71 μ U/ml（0.35 ～4.94 μ U/ml），甲狀旁腺激素（PTH）水平<0.32 pmol/L（1.10 ～7.30 pmol/L），T31.52 nmol/L（1.29 ～ 2.68 nmol/L），T491.20 nmol/L（78.10 ～162.40 nmol/L），游離T（3FT3）和游離T（4FT4）于正常參考值范圍。影像學檢查：頭部CT 顯示，雙側基底節區和小腦半球對稱性高密度影（圖2）。MRI 顯示，雙側基底節區和小腦齒狀核對稱性短T1、短T2信號影（圖3）。臨床診斷為繼發性甲狀旁腺功能減退癥，癥狀性癲。遂予碳酸鈣D（3鈣爾奇D）2 mg/d和骨化三醇2.50 mg/次（3 次/d）口服對癥治療，未予抗癲藥物治療。患者住院7 天，囑出院后定期復查電解質和甲狀旁腺功能，出院后2 個月門診隨訪，血清鈣2.01 mmol/L、甲狀旁腺激素0.93 pmol/L，繼續當前藥物劑量治療。出院后6 個月隨訪，肢體顫動、抽搐癥狀完全消失，喘息伴氣急癥狀明顯緩解。

討 論

甲狀旁腺功能減退癥是臨床少見疾病，主要表現為肢體抽搐等低鈣血癥相關癥狀，影像學可見特征性雙側基底節區等部位對稱性鈣化。臨床結合血清鈣、血清磷和甲狀旁腺激素測定，頭部CT 檢查，既往相關疾病史可以初步診斷。但是該病誤診率較高，因此應提高臨床醫師特別是神經科醫師對疾病的認識。

圖1 腦電圖顯示廣泛性不規則尖慢復合波Figure 1 The EEG from the outside hospital 2 month before admission showed generalised, irregular sharp?slow wave.

甲狀腺作為人體重要內分泌器官，對生長發育和新陳代謝具有重要影響。甲狀旁腺位于甲狀腺側葉的后方，血供豐富，分泌甲狀旁腺激素，調節體內鈣和磷代謝，骨骼和腎臟是其主要靶器官。甲狀旁腺功能減退癥患者甲狀旁腺激素分泌減少，無法從骨骼中動員鈣，導致低鈣血癥。此外，較低水平的甲狀旁腺激素可以降低腎臟鈣的再吸收和磷的排泄，同時減少25?羥維生素D3（25?OH?VitD3）羥基化，導致1，25?二羥維生素D3［1，25?（OH）2?VitD3］生成減少，后者又使腸道對鈣的吸收減少，導致人體低鈣、高磷狀態［1］。

甲狀旁腺功能減退癥嚴重程度與血清鈣密切相關。輕微癥狀包括四肢和口腔周圍感覺異常，肌肉痙攣和疲勞感，嚴重者可出現肢體抽搐、精神異常、心律失常、充血性心力衰竭、支氣管痙攣和喉痙攣等［2?3］。甲狀旁腺功能減退癥臨床易誤診為癲（60%）和神經精神障礙（6.64%）［4］。因此，臨床出現反復癲發作時，應注意查找病因，尤其是可糾正的病因，應考慮甲狀旁腺功能減退癥的可能。研究顯示，對于原發病灶位于皮質下的繼發性癲患者，腦電圖異常率為60%，其中表現為樣放電的比例約為20%［5］。甲狀旁腺功能減退癥并發顱內鈣化而致繼發性癲的患者，顱內鈣化灶部位和數目與癲發作類型和程度無明顯關聯性［6］。國外研究顯示，甲狀旁腺功能減退癥患者出現慢波（2 ～5 Hz）是最顯著的腦電圖異常，呈單發或多發，偶見尖峰，過度換氣時波幅增高；靜脈注射鈣劑對腦電圖無明顯影響，但若血清鈣恢復正常，則異常腦電圖消失［7］。

甲狀旁腺功能減退癥根據不同的發病機制分為3 種類型。（1）繼發性甲狀旁腺功能減退癥：又稱為獲得性甲狀旁腺功能減退癥，是由于頸部或甲狀腺手術或藥物化療、周圍腫瘤浸潤等所致，其中，頸部或甲狀腺手術時完全切除甲狀旁腺或損傷血供是最常見病因。術后永久性甲狀旁腺功能減退癥的定義尚未達成一致性意見，目前普遍采用的是，術后6 個月仍不能維持正常的血清鈣水平［8］。文獻報道，有0.5%～6.6%的甲狀腺全切除患者術后發生永久性甲狀旁腺功能減退癥［8］，持續時間<6 個月的術后短暫性甲狀旁腺功能減退癥的發生率為25.4%～83.0%［9］，且隨著整體醫療水平的提高和對疾病認識的深入，術后甲狀旁腺功能減退癥的發生率有所減少。實驗室檢查提示低鈣、高磷和低甲狀旁腺激素。（2）原發性甲狀旁腺功能減退癥：亦稱為特發性甲狀旁腺功能減退癥，目前較一致的診斷標準為，反復手足顫動病史，實驗室檢查低鈣、高磷、血清甲狀旁腺激素低于正常值范圍，無頸部手術史或外傷史。根據有無頸部手術史和外傷史，可資與繼發性甲狀旁腺功能減退癥相鑒別。（3）假性甲狀旁腺功能減退癥：實驗室檢查提示甲狀旁腺激素高于正常參考值范圍、低鈣、高磷，影像學檢查可見顱內異位鈣化，但與原發性甲狀旁腺功能減退癥不同的是，假性甲狀旁腺功能減退癥患者可同時伴有多種激素抵抗，如甲狀腺激素、腎上腺皮質激素、胰島素等。該類型為罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，主要是甲狀旁腺激素受體缺陷或G 蛋白受體下游腺苷酸環化酶?cAMP 系統對甲狀旁腺激素不反應，或者靶細胞對cAMP 無反應等致靶器官對甲狀旁腺激素敏感性改變所致［10］。其中G 蛋白的缺陷多為其α亞單位改變所致，進一步的分子遺傳學研究顯示，G蛋白α亞單位的缺陷與GNAS1 基因突變相關，該類型是人類最早認識的激素不應癥［11］。長期甲狀旁腺功能減退癥患者的影像學可見典型顱內鈣化性病變。有文獻報道，甲狀旁腺功能減退癥伴顱內多發鈣化好發于雙側基底節區，發生率為50.0% ～89.4%，最常見受累部位為蒼白球（68.8%）、殼核（55.9%）和尾狀核（54.8%），其次為灰質白質交界區（39.8%）、小腦實質（32.3%）、丘腦（28.0%）和齒狀核（23.7%）［12］。白麗娟和畢國榮［13］認為，顱內鈣化好發于雙側基底節區與基底節區毛細血管豐富、細胞排列緊密、對鈣鹽親和力較高有關。

圖2 頭部CT 檢查所見 2a 雙側基底節區對稱性高密度影（箭頭所示） 2b 雙側小腦半球對稱性斑片狀高密度影，提示鈣化（箭頭所示） 圖3 頭部MRI 檢查所見 3a 橫斷面T1WI 顯示，雙側基底節區高信號影（箭頭所示） 3b 橫斷面T2WI 顯示，雙側基底節區低信號影（箭頭所示）Figure 2 Head CT findings Axial CT showed symmetrical high?density shadow of bilateral basal ganglia (arrows indicate, Panel 2a).Axial CT showed symmetric patchy calcification in bilateral cerebellar hemisphere (arrows indicate, Panel 2b). Figure 3 Head MRI findings Axial T1WI showed hyperintensity in bilateral basal ganglia (arrows indicate, Panel 3a). Axial T2WI showed hypointensity in bilateral basal ganglia (arrows indicate, Panel 3b).

甲狀旁腺功能減退癥伴顱內鈣化還應與其他顱內鈣化性病變相鑒別。（1）特發性基底節鈣化（ICBG）：亦稱為Fahr 病，是一類以顱內鈣化為主要特征的罕見病，其顱內鈣化對稱分布，呈典型“紡錘”形、倒“八”字形、正“八”字形排列［14］。臨床表現復雜多樣，以癲發作、錐體外系癥狀為主，以及智力障礙、神經衰弱、精神異常等其他表現［15］。通過既往有無相關手術史和血清電解質、激素水平，可資與甲狀旁腺功能減退癥相鑒別。（2）結節性硬化（TSC）：為一種常染色體顯性遺傳性疾病，系TSC1和TSC2 基因突變所致，累及多種臟器，尤以腦、腎臟、皮膚常見，累及中樞神經系統時以室管膜下結節更為常見，結節鈣化后行CT 檢查可見位于側腦室外緣的鈣化灶。特征性臨床表現如癲發作、智力障礙和皮脂腺瘤結合影像學檢查提示腎臟錯構瘤，有助于診斷［16］。（3）生理性鈣化：臨床較常見，可發生于松果體區、大腦鐮、脈絡膜等部位，通常無明顯癥狀。顱內鈣化還可見于其他疾病如顱內腫瘤、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、腦膜炎后腦炎、腦白質營養不良、肌肉病和脂蛋白病等。

無論是原發性還是繼發性甲狀旁腺功能減退癥的治療目的是將血清鈣維持于正常參考值的下限。甲狀旁腺激素缺失或無功能導致體內血清鈣降低，但在臨床治療過程中過度提高血清鈣水平可出現不同程度的高鈣尿、腎結石，部分患者可能出現腎功能障礙［17］。因此，如何在治療過程中掌握一個平衡點是臨床醫師面對的挑戰：一方面是補充足夠的鈣劑而避免低鈣血癥的發生，另一方面是避免補充過量鈣劑而增加高尿鈣排泄率和腎鈣質沉著的發生。經典治療方案為鈣劑聯合維生素D 制劑維持血鈣平衡，臨床推薦最多的維生素D 制劑是骨化三醇，可以快速發揮藥效，大多數患者需維持服藥。然而，單純應用鈣劑和維生素D 衍生物無法對所有患者有效，因此，探尋難治性甲狀旁腺功能減退癥的新的治療方法是目前亟待解決的問題。甲狀旁腺功能減退癥是激素缺乏的典型代表，該疾病和腎上腺素、甲狀腺素等激素缺乏對癥補充缺失的激素治療不同，甲狀旁腺激素尚未批準用于臨床治療［18］。甲狀旁腺激素是由84 個氨基酸組成的單鏈多肽，臨床應用的是經人工重組技術合成的甲狀旁腺激素類似物rhPTH（1?34），即特立帕肽，該類似物僅包含甲狀旁腺激素的前34 個氨基酸，無法顯示內源性甲狀旁腺激素的整體活性［19］，臨床作為一種合成代謝藥物僅在骨質疏松癥患者中應用。甲狀旁腺激素的另一種人工重組合成類似物rhPTH（1?84）現仍處于臨床試驗階段，業已證實可以安全降低甲狀旁腺功能減退癥患者的血清鈣和維生素D 水平，上調骨代謝標志物的表達。長期觀察研究顯示，rhPTH（1?84）可能作為一種激素替代療法，用于對常規治療抵抗的慢性甲狀旁腺功能減退癥［20］，尚待進一步驗證其有效性和安全性。臨床常用的抗癲藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平等可影響維生素D 的代謝并抑制腸道對鈣的吸收［21］?？拱d藥物并不能改善甲狀旁腺減退癥患兒的癲發作，因此，對于以癲發作為首發癥狀的甲狀旁腺功能減退癥患兒，無需抗癲治療，應以治療原發疾病為主［22］。

通過本文病例重新梳理甲狀旁腺功能減退癥的相關知識，并總結常見顱內鈣化性病變的臨床特點，以期為臨床診療起到借鑒作用。臨床實踐中，對于首發癥狀是癲發作的患者，應注意血清電解質水平和既往史，警惕甲狀旁腺功能減退癥的可能，避免誤診誤治。

利益沖突無