癥狀性非急性大腦中動脈閉塞血管再通治療研究

李修珍 閆文濤 郭姍 張振海 張曉楓 劉愛華 劉加春

據我國流行病學資料統計，非心源性卒中患者顱內大血管閉塞性疾病患病率高達46.6%，尤以大腦中動脈閉塞（MCAO）或重度狹窄患病率最高［1］。大腦中動脈閉塞有多種原因，包括動脈粥樣硬化、動脈夾層、動脈炎、動脈栓塞等，易導致腦低灌注而引起缺血性腦血管事件。目前臨床常規治療方法主要有藥物治療、血管再通治療和顱內外血管搭橋術等［2］，其中血管再通是治療前循環缺血性卒中的主要方法，可實現閉塞血管的解剖學再通，恢復腦灌注，但是該項技術操作復雜，圍手術期并發癥發生率較高，因此唯有經過積極藥物治療癥狀與體征無改善，仍反復發作且閉塞側血流動力學障礙是其發病主要病因者，方作為血管再通治療的最佳適應證。首都醫科大學三博腦科醫院神經介入科近1 年來共對8 例癥狀性非急性大腦中動脈閉塞（SNAMCAO）患者施行血管再通治療，通過對手術適應證、操作技術難點和要點、血管再通成功率、圍手術期并發癥的總結，以為臨床開展該項手術積累經驗。

對象與方法

一、研究對象

1.納入標準 （1）彌漫性腦低灌注綜合征（大腦中動脈閉塞伴腦缺血癥狀）。（2）CTP 或PWI 證實閉塞動脈供血區呈低灌注。（3）經嚴格的抗血小板或抗凝治療，仍有與閉塞動脈相關的反復腦缺血事件發生。（4）按照美國介入與治療性神經放射學學會/美國介入放射學學會（ASITN/SIR）標準［3］，側支循環分級≤3 級。（5）病因適宜血管再通治療，如動脈粥樣硬化、栓塞性（栓子不宜過硬）及專家組認為適宜的其他病因。（6）發病時間>3 周。（7）所有患者及其家屬均對手術方案和風險知情并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）年齡>70 歲，伴嚴重心、肺、腎、肝臟疾病而無法耐受手術。（2）經規范化藥物治療仍遺留嚴重神經功能障礙，改良Rankin 量表（mRS）評分>4 分。（3）大腦中動脈閉塞但腦血流量正常，無中樞神經系統癥狀或體征。（4）大腦中動脈供血區特別是內囊廣泛性梗死，并伴嚴重的持久性神經功能障礙。（5）病因不宜血管再通治療，如無法區分真假腔的動脈夾層、動脈炎、高硬度栓子及專家組認為不適宜的其他病因。（6）CT 或MRI 提示病變區域嚴重鈣化，尤其是圍繞血管壁半周以上的環形鈣化影。

3.一般資料 選擇2019 年1-12 月在我院神經介入科行血管再通治療的癥狀性非急性大腦中動脈閉塞患者共8 例，男性5 例，女性3 例；年齡39 ～64 歲,平均55 歲；發病至血管再通治療時間為21 ～73 天，平均52.25 天。既往有高血壓者6 例、冠心病2 例、糖尿病3 例、高脂血癥2 例，長期（>20 年）吸煙史4 例、長期（>20 年）飲酒史3 例。臨床主要表現為對側肢體無力（2 例）、言語不清（3 例），或對側肢體無力伴言語不清（3 例）；術前mRS 評分1 ～2 分6 例、3 分1 例、4 分1 例。MRI 均可見陳舊性梗死灶，其中4 例存在局灶性新鮮梗死灶；CTP 或PWI 顯示閉塞側大腦中動脈供血區低灌注；DSA 證實大腦中動脈M1 段閉塞；術前側支循環分級1 級者1 例、2 級3 例、3 級4 例。

二、研究方法

1.血管再通治療 （1）手術器械：SL?10 微導管和EchelonTM?10 微導管分別購自美國Stryker 公司和EV3 公 司，TraxcessTM微 導 絲（200 cm、0.014 in）和Synchro 微 導 絲（300 cm、0.014 in）分 別 為 美 國Microvention 公 司 和Stryker 公 司 產 品；Gateway 球 囊（2 mm×15 mm）由美國Boston Scientific 公司提供，RyujinPlus 球囊（2.50 mm×15.00 mm）由日本Terumo公司提供；Neuroform EZ 支架和Wingspan 支架均為美國Stryker 公司產品，Enterprise 支架購自美國Codman 公司。（2）手術操作：患者平臥位，氣管插管全身麻醉，經股動脈穿刺，6F 導引導管在泥鰍導絲的輔助下置入頸動脈頸段遠端，于路徑圖引導下，將SL?10 微導管或EchelonTM?10 微導管配合長度200 cm 的0.014 in TraxcessTM微導絲探查通過閉塞段，經微導管造影確認進入閉塞段真腔內并明確遠端分支情況，經微導管將長度為300 cm 的0.014 in Synchro 微導絲置入大腦中動脈M3 段，根據病變部位、走形、長度和鄰近正常血管管徑，選擇Gateway球囊（2 mm×15 mm）或RyujinPlus 球囊（2.50 mm×15.00 mm）進行預擴張，再植入Neuroform EZ 支架、Wingspan 支架或Enterprise 支架，經微導管造影確認支架全程覆蓋閉塞段并殘留狹窄率<50%，對殘留狹窄率過高者則根據具體情況行支架內后擴張。術后約5 min 復查造影顯示血流通暢，結束手術。

2.圍手術期藥物治療 術前常規服用阿司匹林100 mg/d 和氯比格雷75 mg/d，至少連續服用3 d。若術前未行標準抗血小板治療，則術中應用替羅非班，初始劑量10 μg/kg，3 min 內靜脈注射完畢，再以0.15 μg/（kg·min）靜脈泵入，維持治療24 h。術后即刻復查CT，排除顱內出血后皮下注射低分子肝素4100 U/d 抗凝治療2 ～3 d，同時常規服用阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 雙聯抗血小板治療6 ～9 個月，然后改為阿司匹林100 mg/d 長期維持。術后密切監測血壓5 ～7 d，血壓過高者予以硝苯地平10 mg/次（2 次/d）口服，防止過度灌注。

3.評價指標 （1）血管再通：術后即刻復查腦血管造影，采用腦梗死溶栓血流分級（TICI）評價血管再通程度，>2 級者為血管再通成功。（2）圍手術期并發癥：記錄圍手術期神經系統和非神經系統并發癥，主要包括缺血性卒中、出血性卒中、腦高灌注綜合征（CHS）等。（3）預后：分別于術前、術后7 和30 d采用mRS 量表評價預后，mRS 評分0 ～2 分為預后良好、3 分預后中等、4 ～6 分預后不良。（4）支架內再狹窄：分別于術后3、6 個月復查CTA 或DSA 觀察是否發生支架內再狹窄，參照華法林?阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄研究（WASID）標準［3?4］，支架內及支架兩端3 mm 內血管狹窄率>50%定義為支架內再狹窄。

結 果

本組7 例患者血管再通成功，1 例失敗者由于病變血管閉塞時間較長（68 天），斑塊質地較硬，術中反復探查均未能進入閉塞段真腔。共4 例發生圍手術期并發癥：1 例術中發現豆紋動脈外側支對比劑外滲，考慮過度灌注造成穿支動脈破裂出血，即予魚精蛋白中和肝素，降低收縮壓至100 ～120 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），觀察20 min 后造影顯示對比劑外滲征象消失，結束手術；1 例術后第1 天復查CT 顯示左側大腦半球腫脹，考慮過度灌注，予甘露醇150 ml/次（3 次/d）脫水降低顱內壓，術后第7 天再次復查CT 顯示梗死灶少量出血，考慮梗死灶面積較大，術后過度灌注致腦出血，繼續采取相同劑量甘露醇脫水降低顱內壓、氨氯地平5 mg/d 降壓和銀杏葉提取物注射液35 mg/次（2 次/d）改善微循環等治療，病情穩定出院；1 例術后第3 天出現頭部脹痛，考慮腦灌注增加所致，予以甘露醇150 ml/次（3 次/d）脫水降低顱內壓，術后第6 天出現短暫性言語不利，持續約30 min 后自行緩解，考慮短暫性腦缺血發作；1 例術后第6 天原有癥狀加重，急診行腦血管造影發現支架內血栓形成，將微導管超選擇性置入大腦中動脈，動脈內注射稀釋后的尿激酶350×103U，血管再通成功。本組無死亡病例，術后第7 天mRS評分0 ～2 分者6 例、3 分1 例、4 分1 例。出院后通過電話、門診或住院隨訪，術后3 ～6 個月3 例復查CTA，1 例發生支架內再狹窄，由于患者無明顯臨床癥狀，繼續服用抗血小板藥物和調脂藥物；其余5 例由于受疫情影響及家庭因素未行影像學檢查。術后30 d mRS 評分0 ～2 分者6 例、3 分1 例、4 分1 例。本組8 例患者臨床資料參見表1。

典型病例

患者（例3） 男性，41 歲。因頭痛10 余天、言語不清7 天，于2019 年5 月10 日入院。患者入院前10 天無明顯誘因出現頭部持續性鈍痛，無惡心、嘔吐，當地醫院診斷為“上呼吸道感染”，對癥治療（具體方案不詳）后癥狀無緩解；入院前7 天突然出現言語不清，進食時左側口角流涎，當地醫院診斷為“腦梗死”，予以對癥治療（具體方案不詳）和高壓氧治療6 天后癥狀明顯緩解。為求進一步診斷與治療入院。既往吸煙20 余年。入院后神經系統檢查：言語稍欠流利，其余未見異常；術前mRS 評分1 分。CTP顯示，右側額顳葉低灌注［腦血流量（CBF）減少，圖1a］，臨床診斷為右側大腦中動脈閉塞，缺血性卒中。2019 年5 月21 日行全腦血管造影術和右大腦中動脈再通治療。術中見右大腦中動脈M1 段遠端閉塞，右大腦前動脈經軟膜血管向大腦中動脈供血區部分代償（圖1b），微導絲順利通過閉塞的M1 段、頭端置于M3 段，經微導管造影確認進入閉塞段真腔（圖1c，1d），以Gateway 球囊（2 mm×15 mm）對閉塞段進行預擴張（圖1e），擴張后大腦中動脈血流通暢，但閉塞段血管欠光滑（圖1f），植入Enterprise 支架（4.50 mm×22.00 mm），經造影確認血管再通成功（TICI 分級3 級），右側大腦中動脈前向血流通暢（圖1g）。術后第6 天出現短暫性言語不利，約30 分鐘后自行緩解，予阿司匹林200 mg/d 加強劑量口服，共住院18 天。出院后隨訪至術后4 個月，CTA 顯示右大腦中動脈M1 段遠端支架內再狹窄（圖1h），由于患者無明顯癥狀與體征，故采取繼續服用抗血小板藥物（阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d）和調脂藥（阿托伐他汀20 mg/d）保守治療。

患者（例6） 男性，52 歲。主因突發性右側肢體無 力13 天、加重伴言 語不清10 天，于2019 年7 月23 日入院。患者入院前13 天在安靜狀態下無明顯誘因突發右下肢無力，自覺行走困難，持續約1 小時后自行緩解；入院前10 天再次出現右側肢體無力、抬舉困難，并伴言語不清，當地醫院診斷為“腦梗死”，予對癥治療（具體方案不詳）后癥狀緩解不明顯，為求進一步診療入住我院。既往吸煙30 余年。入院后體格檢查：言語不清，右上肢近端肌力3+級、遠端2 級，肌張力增高，右下肢近端肌力為2+級、遠端1 級，肌張力正常；術前mRS 評分3 分。術前CTP顯示，左側額頂顳葉低灌注（CBF 明顯減少，圖2a），臨床診斷為左側大腦中動脈閉塞，缺血性卒中。2019 年8 月1 日在全身麻醉下行全腦血管造影術和左大腦中動脈再通治療。術中可見左大腦中動脈M1 段閉塞，左大腦前動脈經軟膜血管向大腦中動脈供血區部分代償（圖2b），微導管順利通過閉塞的M1 段、頭端置于M2 段，經微導管造影確認進入閉塞段 真 腔（圖2c），再 以RyujinPlus 球 囊（2.50 mm ×15.00 mm）對閉塞段進行預擴張（圖2d），并植入Neuroform EZ 支架（3 mm×15 mm），經造影確認血管再通成功（TICI 分級3 級），大腦中動脈前向血流通暢（圖2e）。術后第5 天CTP 顯示，左側額頂顳葉CBF 值較術前增加（圖2f）。共住院14 天，出院后隨訪至術后3 個月，復查CTA 顯示支架內血流通暢，未見明顯狹窄（圖2g）。

表1 8 例癥狀性非急性大腦中動脈閉塞患者的臨床資料Table 1. Clinical data of 8 patients with SNAMCAO

討 論

顱內動脈粥樣硬化性閉塞或狹窄是我國缺血性卒中的主要病因之一。來自中國顱內動脈粥樣硬化研究（CICAS）的數據顯示，33%～67%的缺血性卒中系顱內大血管閉塞所致，其中大腦中動脈閉塞占14.18%（406/2864），居顱內大血管閉塞首位［1］。非急性大腦中動脈閉塞通常呈節段性，主要發生于M1 段，較少累及全程。DSA 是診斷大腦中動脈閉塞的“金標準”，通過DSA 檢查可明確病變狹窄程度、長度、部位、其與豆紋動脈的位置關系和側支代償情況。大腦中動脈閉塞后側支代償方式主要分為顱內軟腦膜側支、顱外動脈分支（包括面動脈、上頜動脈、腦膜中動脈）和新生血管等，以顱內軟腦膜側支代償最為重要。顱內軟腦膜側支主要是大腦前動脈與大腦中動脈，以及大腦后動脈與大腦中動脈之間的軟膜血管網。CTP 或PWI 可用于評價大腦中動脈閉塞后側支代償情況，而DSA 則可通過血流的動態變化確定側支代償、范圍和速度，但如何量化這些指標尚無明確的標準。

非急性大腦中動脈閉塞患者如果側支代償良好，可能僅有輕微腦卒中癥狀甚至無癥狀；如果側支代償較差，即使施以積極的藥物治療，血流動力學改變直接影響代償區腦血流量，同樣影響側支循環的耐受性，有較高的缺血性卒中風險，導致部分患者腦卒中癥狀持續惡化［5?6］。有文獻報道，大腦中動脈直徑恢復至正常直徑的50%以上時，血流動力學穩定［7］。既往有非急性大腦中動脈閉塞血管再通治療的個案報道，但該治療策略的適應證尚未達成一致性意見。

圖1 例3 患者手術前后影像學檢查所見 1a 術前橫斷面CBF 圖顯示右側額顳葉低灌注（藍色區域所示） 1b 術中DSA 顯示，右大腦中動脈M1 段遠端閉塞（箭頭所示），右大腦前動脈經軟膜血管向大腦中動脈供血區部分代償 1c 微導絲順利通過閉塞的M1 段，頭端置于M3 段 1d 微導管進入閉塞段真腔 1e 球囊預擴張閉塞的M1 段 1f 擴張后大腦中動脈血流通暢，但閉塞段血管欠光滑 1g 植入支架后血管再通成功（TICI 分級3 級），大腦中動脈前向血流通暢 1h 術后4 個月CTA 檢查顯示右大腦中動脈M1 段遠端支架內再狹窄（箭頭所示）Figure 1 Imaging findings of Case 3 Preoperative axial CBF map showed hypoperfusion in right frontotemporal lobe (blue areas indicate, Panel 1a). Intraoperative DSA showed the distal M1 segment of right MCA was completely occluded (arrow indicates), and right ACA partially compensated the blood supply area of MCA through the pial artery (Panel 1b). The microguide wire passed through the blocked M1 segment smoothly, and the head end was placed in M3 segment (Panel 1c). The microcatheter entered the true lumen of the occluded vessel (Panel 1d). The microcatheter entered the lumen of the vessel, and the occluded M1 segment was pre?dilated (Panel 1e). After balloon dilatation, the blood flow of MCA was unobstructed, but the occluded segment was not smooth (Panel 1f). The blood flow of MCA was unobstructed after stent implantation (Panel 1g). At 4 months after operation, CTA showed restenosis of M1 segment of right MCA (arrow indicates, Panel 1h).

盡管國內外均有慢性顱內大血管閉塞血管再通治療的報道，但并無較大樣本量的研究，可能與手術難度大、技術要求高有關，且圍手術期并發癥發生率較高且極為嚴重，如動脈破裂出血、急性動脈閉塞、腦高灌注綜合征、穿支動脈栓塞等。術后動脈再狹窄亦不可忽視。Ma 等［8］報告2 例慢性大腦中動脈閉塞血管再通成功病例，1 例術后12 個月發生短暫性腦缺血發作（TIA），造影顯示支架內再狹窄率達80%；1 例在抗血小板和控制風險因素治療中始終未臨床癥狀。Aghaebrahim 等［9］報告4 例非急性大腦中動脈閉塞患者，均行經皮血管內成形術和支架植入術（PTAS），血管再通成功率達100%，僅1 例圍手術期發生癥狀性顱內出血，至術后3 個月時mRS 評分0 ～2 分2 例、3 分2 例。Zheng 等［10］采用球囊擴張術或支架植入術治療22 例癥狀性非急性大腦中動脈閉塞患者，21 例（95.45%）血管成功再通，其中TICI 分級3 級18 例、2b 級3 例。本研究8 例癥狀性非急性大腦中動脈閉塞患者，均于發病21 天后行血管再通治療，7 例血管再通成功，血管再通成功率為7/8，其中TICI 分級3 級5 例、2a 級2 例。

血管再通技術的關鍵點和難點在于微導絲和微導管如何通過閉塞段，大腦中動脈閉塞患者術中較易辨認動脈走行，相較后循環閉塞更易通過閉塞段［11?12］。選擇頭端柔軟、扭控性良好、有親水涂層的微導絲，以及多角度、節段性微導管微量造影確認微導絲走向均可增加手術安全性。大腦中動脈閉塞的斑塊特點是閉塞兩端質地相對較硬，尤其以閉塞起始部質地最硬，中間部分相對松軟，因此，微導絲通過閉塞段難度最大之處在于閉塞起始部，此處危險性也較大，易損傷血管致破裂出血。微導絲在通過閉塞段的過程中應盡可能位于血管中間部位平行前進，減少損傷管壁致破裂出血的風險。通常情況下，微導絲順利通過閉塞起始部后，通過中部部分就相對容易了［13］。預擴張時原則上盡量選擇適宜的小球囊或能夠完全覆蓋閉塞段的球囊，避免多次反復擴張，減少斑塊脫落的風險［14］；植入支架時盡量選擇1 枚支架能夠完全覆蓋閉塞段和斑塊，如果病變節段較長，再考慮植入2 枚支架；后擴張時球囊通過支架往往較困難，易導致支架移位而損傷血管壁、支架擠壓斑塊或血栓物質而增加栓塞發生的風險；在造影確認支架全程覆蓋病變、殘留狹窄率<50%、血流通暢后，即可結束手術［14］。術后行Xper CT 平掃排除顱內出血，可疑顱內出血患者根據臨床表現術后24 小時復查CT。

圖2 例6 患者手術前后影像學檢查所見 2a 術前橫斷面CBF 圖顯示，左側額頂顳葉低灌注（藍色區域所示）2b 術中DSA 顯示，左大腦中動脈M1 段閉塞（箭頭所示），左大腦前動脈經軟膜血管向大腦中動脈供血區部分代償供血 2c 微導管順利通過閉塞的M1 段，頭端置于M2段 2d 球囊預擴張閉塞段 2e 植入支架后血管再通成功（TICI 分級3 級），大腦中動脈前向血流通暢 2f 術后第5 天復查CBF 圖可見左側額頂顳葉灌注較術前明顯改善 2g 術后3 個月CTA 檢查顯示，支架內血流通暢，未見明顯狹窄Figure 2 Imaging findings of Case 6 Preoperative axial CBF map showed hypoperfusion in left frontotemporal lobe (blue areas indicate, Panel 2a). Intraoperative DSA showed the M1 segment of left MCA was occluded (arrow indicates), and the left ACA partially compensated the blood supply area of MCA through the pial artery (Panel 2b). The microcatheter passes through the occluded M1 segment smoothly, and the head end is placed in the occluded segment of M2 segment (Panel 2c). Balloon predilation the occluded segment (Panel 2d). The blood flow of left MCA was unobstructed after stent implantation (Panel 2e). At 5th day after operation axial CBF map showed perfusion in left frontotemporal lobe was significantly improved compared with that before the operation (Panel 2f). At 3 months after operation, CTA showed the blood flow was unobstructed and no obvious stenosis was seen in the stent (Panel 2g).

目前有關非急性大腦中動脈閉塞血管再通治療的安全性尚存爭議，圍手術期并發癥發生率較高，大致分為兩類，即出血性并發癥，包括血管壁穿孔、顱內出血；以及缺血性并發癥，包括動脈夾層、動脈或支架內血栓形成、栓子脫落致遠端栓塞、穿支動脈卒中等。局部血栓形成、斑塊移位可栓塞穿支動脈；反復球囊擴張或支架內多次后擴張可導致斑塊脫落至缺血性卒中；血管再通后血流迅速恢復、抗血小板和抗凝治療以及血腦屏障尚未修復，可誘發腦高灌注綜合征，甚至轉化為顱內出血。本研究有4 例患者出現圍手術期并發癥，2 例為顱內出血，其中1 例術中可見外側豆紋動脈對比劑外滲征象，考慮血管再通后過度灌注造成穿支動脈破裂出血，Xper CT 顯示左側外囊出血，血腫量約18 ml；另1 例術后第1 天發生腦高灌注綜合征，術后第7 天復查CT 顯示梗死區少量出血，考慮由于梗死灶面積較大、血管再通后過度灌注所致。1 例術后第3 天出現頭部脹痛，考慮與腦組織灌注增加有關，予甘露醇脫水降低顱內壓，術后第6 天出現短暫性言語不利，持續約30 分鐘后自行緩解，考慮短暫性腦缺血發作。1 例術后第6 天支架內血栓形成，考慮與支架未能良好貼壁，且對氯吡格雷療效欠佳有關，經積極的動脈溶栓后血管再通，未遺留明顯并發癥。

盡管血管再通治療存在潛在風險，但有血流動力學障礙的癥狀性非急性大腦中動脈閉塞患者的自然病程通常較差［14］。本研究血管再通成功率為7/8，7 例血管再通成功患者中有5 例生活質量改善，表明嚴格掌握適應證的癥狀性非急性大腦中動脈閉塞患者血管再通治療是有效的。此外，血管再通治療還可以改善非急性大腦中動脈閉塞患者由于長期低灌注導致的認知功能障礙，但是帶來的圍手術期并發癥仍值得我們警惕。

綜上所述，隨著神經介入技術和材料的不斷發展，癥狀性非急性大腦中動脈閉塞的血管再通成功率顯著升高、圍手術期并發癥發生率逐漸下降，但是該項手術難度較大、技術要求較高、圍手術期并發癥發生率仍較高，且目前臨床經驗尚淺、臨床資料積累較少，尚待進一步積累經驗深入研究，臨床謹慎篩選適宜的患者至關重要。

利益沖突無