白細(xì)胞介素17家族成員在惡性腫瘤開發(fā)利用及專利檢索戰(zhàn)略分析

楊麗娟，閆 萌，葛 賀，馮新雨，李妍莉，劉艷波 (北華大學(xué)醫(yī)學(xué)院,吉林 吉林 132013)

白細(xì)胞介素17(interleukin-17,IL-17)家族成員包括IL-17A～I(xiàn)L-17F 6種配體以及IL-17RA～RE 5種受體。IL-17A亦稱IL-17,主要由CD4+T淋巴細(xì)胞分泌，能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成及分泌IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子、前列腺素E2等，并能促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)。雖然IL-17在機(jī)體的免疫、炎癥、防御等方面的重要性已被確定，但其在惡性腫瘤中的潛在作用仍然未知。所以研究IL-17與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系意義重大，為IL-17在惡性腫瘤的治療和防御方面提供新思路，具有很廣闊的開發(fā)前景。

1 IL-17家族與惡性腫瘤

1.1 胃 癌

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。Li等研究證明：胃癌中表達(dá)IL-17的細(xì)胞大多為TH17細(xì)胞；胃癌中IL-17表達(dá)水平在發(fā)生淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的患者顯著增高，與患者性別、年齡、腫瘤大小、TNM分期等無明顯關(guān)系[1]。胃癌中IL-17表達(dá)水平與微血管生成正相關(guān)性，有研究證明：IL-17的高表達(dá)可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)，進(jìn)而增加血管密度，加速腫瘤的發(fā)展進(jìn)程[2]。胃癌與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)的慢性感染密切相關(guān)，還有研究比較各種細(xì)胞因子在Hp感染中發(fā)揮的作用，只有Th17分泌的IL-17所起的中和作用與Hp定植有關(guān),表明IL-17免疫應(yīng)答在抗Hp方面比其他因子更為重要[3]。已有實(shí)驗(yàn)證明胃癌患者IL-17 mRNA的表達(dá)水平高于健康人[4]，這可作為預(yù)測胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2 肝 癌

肝癌在我國的病死率可位于前五。Tu等實(shí)驗(yàn)證明肝癌中主要的IL-17生成細(xì)胞是MCT+肥大細(xì)胞，這些細(xì)胞滲透可能促進(jìn)血管生成腫瘤進(jìn)展，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)IL-17+細(xì)胞和腫瘤內(nèi)MCT+肥大細(xì)胞與較差的存活率相關(guān)，而后一個(gè)是獨(dú)立的預(yù)后因子[5]。Gu等通過實(shí)驗(yàn)證明：IL-17介導(dǎo)腫瘤通過激活A(yù)KT途徑,IL-6依次激活JAK2/STAT3和增強(qiáng)的抗創(chuàng)因子IL-8、MMP2和VEGF。因此針對(duì)IL-17和STAT3的療法可以開發(fā)為抑制肝癌的潛在治療方法[6]。IL-17和IL-17RE的高表達(dá)與肝癌的預(yù)后不佳有關(guān),IL-17和IL-17RE作為腫瘤促進(jìn)劑，可為肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危患者提供有用的預(yù)測，以及針對(duì)這種疾病的可能治療靶點(diǎn)[7]。

1.3 肺 癌

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的世界性惡性腫瘤之一，此前有研究表明IL-17在肺癌的發(fā)生發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)、臨床診斷等方面都有重要作用。Gu等研究證明：IL-17通過NF-κB介導(dǎo)的ZEB1表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞遷移和入侵，這為IL-17如何增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的侵入性表型提供了新的見解，并認(rèn)為以IL-17/NFκB/ZEB1通路為目標(biāo)可能是預(yù)防肺癌入侵和轉(zhuǎn)移的潛在治療策略[8]。Kwiecien等通過研究發(fā)現(xiàn)在clBALF中Tregs、CTLA-4+Tregs和IL-17A濃度具有顯著相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了BALF在治療前評(píng)估肺癌患者免疫狀態(tài)的有用性[9]。

1.4 膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。有研究證明膀胱癌患者較對(duì)照組患者血清IL-17水平高，IL-17水平升高后，可以引起膀胱癌中相關(guān)組織及細(xì)胞的壞死。IL-17還可介導(dǎo)VEGF吸引更多的炎癥細(xì)胞進(jìn)入惡性組織。炎癥和結(jié)構(gòu)細(xì)胞的變化可能與IL-17家族細(xì)胞因子的可變表達(dá)有關(guān)，而增加的血液內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可能與膀胱癌相關(guān)發(fā)生和發(fā)展[10]。

2 IL-17家族專利檢索及戰(zhàn)略分析

2.1 專利現(xiàn)狀分析

IL-17家族成員與傳染病、自身免疫性疾病和癌癥等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前國內(nèi)外有多項(xiàng)關(guān)于IL-17家族相關(guān)成員、IL-17家族成員拮抗劑的專利，主要集中在結(jié)構(gòu)、功能等方面,可開發(fā)、利用于傳染病、自身免疫性疾病和癌癥等診斷與治療，因此對(duì)IL-17家族與惡性腫瘤的專利開發(fā)具有重要意義。通過檢索IL-17的相關(guān)專利發(fā)現(xiàn)：關(guān)于IL-17有關(guān)的專利主要由國外不同的機(jī)構(gòu)申請(qǐng)，而國內(nèi)關(guān)于這方面的專利相對(duì)較少。利用IL-17作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，共靶向2437條國外專利，首個(gè)有關(guān)IL-17的專利自1996年獲得批準(zhǔn)，而后授權(quán)逐漸增加，至2014年達(dá)到高峰，而后成下降趨勢，IL-17有關(guān)專利按時(shí)間分布趨勢見圖1。以IL-17作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)IL-17可用于抗原、抗體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)領(lǐng)域，其分類如圖2所示。

以IL-17作為關(guān)鍵詞，檢索其在學(xué)科分布情況。結(jié)果顯示：IL-17家族成員主要分布于有機(jī)化學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域，在這四個(gè)領(lǐng)域的分布接近80%。其次是在呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌及全身疾病和臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的分布占有一定比例，而IL-17家族成員在腫瘤學(xué)所占的比例相對(duì)較小，其分布規(guī)律如圖3所示。

以IL-17和cancer為關(guān)鍵詞，共檢索到國外專利37篇，成雙峰式分布，在2009年和2017年獲得授權(quán)較多。主要集中在化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、藥學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域(圖4)。

圖 1 以IL-17為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，年度專利分布情況

圖 2 以IL-17為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，總體分布情況

圖 3 以IL-17為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，學(xué)科布局分布情況

圖 4 以IL-17和cancer為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，年度總體分布

2.2 專利的戰(zhàn)略分析研究

通過檢索IL-17家族成員的學(xué)科分布情況，發(fā)現(xiàn)IL-17家族成員與腫瘤的關(guān)系集中在化學(xué)、有機(jī)化工、藥學(xué)、儀器儀表工業(yè)和生物學(xué)等領(lǐng)域，是目前研究的熱點(diǎn)之一。IL-17可以直接或間接誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子和抗微生物蛋白來識(shí)別介導(dǎo)自身免疫和慢性感染的靶基因。通過分析IL-17家族成員與腫瘤的關(guān)系可知：IL-17家族成員尤其是IL-17A可用于臨床診斷與治療，尤其對(duì)惡性度高，易于轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤尤為重要，這對(duì)于疾病的治愈有重要作用，因此對(duì)IL-17家族的專利開發(fā)應(yīng)刻不容緩。

2.3 專利保護(hù)

專利具有一定的創(chuàng)造性，凝聚了當(dāng)前先進(jìn)科學(xué)的產(chǎn)物和人類敏銳的思維，各國對(duì)專利的重視程度不言而喻。IL-17是目前的研究熱點(diǎn)，與許多疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，對(duì)IL-17家族專利的開發(fā)對(duì)臨床治療起到重要推動(dòng)作用。因此應(yīng)完善以專利保護(hù)為主體的IL-17家族知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律保護(hù)制度，形成完善、全面的保護(hù)體系，對(duì)侵犯專利權(quán)的行為進(jìn)行法律的懲罰和制約。專利的保護(hù)具有地域性，對(duì)專利全面的保護(hù)可以在不同區(qū)域申請(qǐng)專利。

3 結(jié) 論

IL-17家族在臨床治療具有重要作用，尤其與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。因此IL-17家族的專利開發(fā)利用前景十分廣闊。通過文獻(xiàn)及專利檢索，了解IL-17家族的開發(fā)利用現(xiàn)狀，進(jìn)一步開發(fā)IL-17的可能功效，為IL-17在臨床治療上發(fā)揮更重要的作用奠定基礎(chǔ)。