四妙丸聯合非諾貝特膠囊治療慢性痛風性關節炎的臨床效果

趙耀東，徐文東

(鄭州大學第五附屬醫院 a.風濕免疫科;b.中醫科，河南 鄭州 450000)

痛風是近年來發病逐漸增高的一種代謝性風濕病，其主要病理生理基礎是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙。控制血尿酸水平持續達標是治療和預防的關鍵。目前國內臨床常用的降尿酸藥物主要有苯溴馬隆、別嘌醇和非布司他。有研究表明，65.2%的痛風患者合并代謝綜合征，與糖尿病、高血壓、高脂血癥等密切相關[1]。這些患者因自身健康狀況或基礎疾病治療需要，常常在臨床選用降尿酸藥物治療時受限。中醫認為痛風屬“骨痹病”“濁瘀病”范疇，四妙丸是傳統中醫“骨痹”“熱痹”治療名方。非諾貝特兼具降低甘油三酯和尿酸的作用。因此，本研究探討四妙丸聯合非諾貝特膠囊治療慢性痛風性關節炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年7月1日至2018年12月31日在鄭州大學第五附屬醫院門診治療的46例慢性痛風性關節炎患者，采用隨機數表法分為對照組和觀察組，各23例。對照組：男22例，女1例；年齡45～72歲，平均(56.37±5.48)歲；合并高血壓7例，冠心病2例，糖尿病3例；服用ACEI 6例，ARB 3例，β受體阻滯劑2例，利尿劑1例，阿司匹林12例，他汀類9例。觀察組：男21例，女2例；年齡42～68歲，平均(54.22±6.26)歲；合并高血壓6例，冠心病 3例，糖尿病4例；服用ACEI 5例，ARB 3例，β受體阻滯劑2例，利尿劑2例，阿司匹林10例，他汀類8例。兩組患者性別、年齡、合并癥、服用藥物類型比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經鄭州大學第五附屬醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合2015年ACR/EULAR痛風分類標準[2]；②年齡≥40歲；③痛風病史≥5 a且每年痛風關節炎急性發作≥2次。(2)排除標準：①繼發性痛風；②冠心病心力衰竭Ⅱ級以上；③高血壓2級以上，藥物控制不良；④膽石癥；⑤藥物過敏；⑥服用抗凝藥。

1.3 治療方法向患者發放常用食物嘌呤含量表。對照組接受高尿酸血癥非藥物治療[3]，觀察組在對照組基礎上接受四妙丸(吉林紫鑫藥業股份有限公司，國藥準字Z22024960)和非諾貝特膠囊(法國利博福尼制藥有限公司，批準文號H20181239)治療。四妙丸，口服，每次6 g，每天2次，10 d為1個療程，每個療程間隔20 d，共3個療程。非諾貝特膠囊，口服，每次200 mg，每天1次。若患者痛風急性發作則給予雙氯酚酸(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H10980297)口服，每次75 mg，每天2次。兩組均持續治療3個月。

1.4 觀察指標(1)臨床療效。療效評估標準如下。顯效：治療后血尿酸水平恢復正常，或較治療前降低≥25%，治療期間無典型痛風關節炎急性發作。有效：治療后血尿酸水平基本恢復正常，或較治療前降低≥15%，治療期間無典型痛風關節炎急性發作。無效：治療后血尿酸水平較治療前降低<15%，或治療期間典型痛風關節炎急性發作。治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)生化指標。采用血液生化分析儀檢測患者治療前后血清尿酸(serum uric acid，SUA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)水平。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n，%)

注：與對照組比較，aχ2=7.527，P=0.023。

2.2 生化指標治療前，兩組SUA、TG、TC水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組SUA、TG、TC水平均較治療前降低，且觀察組SUA、TG、TC水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后SUA、TG、TC水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；SUA—血清尿酸；TG—甘油三酯；TC—總膽固醇。

3 討論

痛風常伴有肥胖、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓、冠心病等，臨床稱為代謝綜合征。高尿酸血癥是痛風發病的病理生理基礎。長期高尿酸血癥可引起痛風反復發作，導致慢性痛風性關節炎。低嘌呤飲食和控制血尿酸水平持續達標是治療和預防痛風關節炎的關鍵措施。

目前臨床常用的降尿酸藥物主要有苯溴馬隆、別嘌醇和非布司他。苯溴馬隆促進尿酸經腎臟分泌排出，具有一定的腎臟毒副作用，適用于腎功能正常的患者，有尿酸性腎結石者不宜使用。10%～25%的原發性痛風患者出現腎結石[4]，因此限制了苯溴馬隆的臨床應用。別嘌醇和非布司他均屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。服用別嘌醇后的主要副作用為易發生瘙癢性丘疹、蕁麻疹、過敏性血管炎等多種藥物過敏反應，嚴重者可出現剝脫性皮炎和表皮壞死(Lyell綜合征)，甚至導致死亡[5]。藥物基因組研究已經證明，別嘌醇嚴重不良反應與攜帶HLA-B*5801等位基因有關[6-9]。漢族健康人群HLA-B*5801基因的攜帶率為 10%左右。有研究報道，中國南方地區漢族人群HLA-B*5801基因的攜帶率為8.35%，北方地區漢族人群HLA-B*5801基因的攜帶率為5.53%[10]。因此，ACR指南建議對擬服用別嘌醇治療的亞裔患者應首先進行HLA-B*5801基因型檢測，以保障用藥安全[11]。但目前我國大多數醫院尚不具備開展此項檢測的條件，云雄等[12]研究發現服用別嘌醇治療的痛風患者中HLA-B*5801基因陽性攜帶率高達25.5%，提示相當部分患者處于高風險暴露中，值得臨床重視。非布司他是2009年批準用于臨床治療的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有較強的降尿酸效果，臨床應用廣泛。但隨著非布司他應用的增加，其對心血管功能的影響逐漸引起臨床重視。一項上市后大規模藥物安全性研究表明，非布司他在痛風和高尿酸血癥患者的心血管安全性試驗中，心血管死亡率顯著增加[13]。美國食品藥品監督管理局已多次發布警示提醒醫務人員應告知患者注意其心血管風險[14-15]。痛風常伴有肥胖、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓、冠心病等，因此綜合考慮患者身體狀況，探索其他兼具降低血清尿酸水平和改善代謝綜合征的慢性痛風性關節炎的治療方案，具有現實臨床意義。

本研究結果顯示，治療后兩組SUA、TG、TC水平均較治療前降低，且觀察組SUA、TG、TC水平均低于對照組，其機制分析如下。(1)研究表明，高尿酸血癥與胰島素抵抗互為因果，具有相互促進作用[16]。菲諾貝特通過升高血漿脂聯素水平或誘導細胞表面脂聯素受體表達從而改善胰島素抵抗[17]。(2)貝特類藥物可改善血管內皮功能，通過改善內皮功能發揮血管保護作用，減少尿酸結晶透過血管內皮產生局部沉積[17]。(3)貝特類藥物還能抑制局部炎癥反應，治療或對抗痛風關節炎表現[17]。劉偉麗等[18]研究認為，菲諾貝特不僅具有很好的降脂作用，同時也可促進尿酸大量排泄。近年來，中醫在風濕性疾病中的應用也逐漸受到更多關注。痛風性關節炎歸屬于“骨痹” “熱痹”范疇，四妙丸是出自“普濟方”的傳統名方，用于解濕熱壅盛所致的痹癥，尤其用于治療下肢關節疼痛，具有突出的效果。有研究顯示，四妙丸可有效抑制痛風性關節炎患者的炎癥因子釋放，控制炎癥反應，從而保護關節免受炎癥反應破壞[19]。本研究對觀察組患者采用四妙丸聯合非諾貝特膠囊治療，既達到降低SUA、TG、TC水平的作用，同時預防因SUA降低引起的慢性痛風性關節炎急性發作，表明兩種藥物聯合應用治療慢性痛風性關節炎效果可靠。

綜上所述，對于慢性痛風性關節炎患者，尤其是合并冠心病、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓等心血管危險因素的患者，對其采用四妙丸聯合非諾貝特膠囊治療是一種有效的治療方案。但本研究納入樣本量偏少，觀察結果還缺少長期療效資料，未來還需進一步擴大樣本量進行長期觀察，進一步論證兩者聯合治療在臨床中的應用價值。