低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡對乳腺腫瘤的診斷價值

苗苗

乳腺癌是婦女的常見病，已成為發(fā)生率和死亡率增長最快的惡性腫瘤之一[1]。盡管當前診療技術不斷提高，但乳腺癌的總體預后并未得到顯著改善，主要原因在于乳腺腫瘤的復發(fā)和轉移。乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診治是改善乳腺癌預后的關鍵，影像學在乳腺腫瘤的發(fā)現(xiàn)和診斷中具有重要作用[2，3]。超聲具有無輻射、無創(chuàng)、實時等特點，特別是隨著超聲成像檢查技術的日趨成熟，乳腺超聲影像診斷從形態(tài)學診斷已經向功能學診斷方向發(fā)展，可以從形態(tài)學和血液動力學方面進行綜合分析，從而提高乳腺癌的診斷敏感性與特異性[4，5]。特別是當前低頻超聲可以進入組織更深處，并且有空化效應、熱效應，對于敏感的腫瘤細胞具有很好的診斷作用[6，7]。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一種能實時動態(tài)顯示臟器微循環(huán)灌注的影像學技術，其造影劑微泡相當于紅細胞大小，是一種純血池造影劑，不會透過血管壁[8，9]；并且超聲造影可繪制出時間-強度（Intensity curve time，TIC）曲線，能量化增強數(shù)據(jù)，從而提高惡性腫瘤的檢出率[10，11]。本研究探討低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡對乳腺腫瘤的診斷價值，以明確該方法的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇2017年2月～2019年1月在我院診治的乳腺腫瘤患者112例，納入標準：首次就診并且接受完整治療；女性單側乳腺腫瘤；年齡30～70歲；檢查前簽署超聲造影檢查同意書，并告知患者相關風險；所有病理檔案資料、個人資料與超聲資料完整；未行任何放、化療等影響病灶發(fā)展的相關治療；研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準。排除標準：男性乳腺腫瘤；雙側乳腺腫瘤；超聲前接受過其他治療者；妊娠與哺乳期婦女；伴隨其他惡性腫瘤者。

1.2 低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡診斷方法選擇GE公司生產的超聲診斷儀Logiq E9，使用低頻X4-12L 線陣探頭，頻率2～4MHz。超聲造影劑聲諾（SonoVue）由意大利Bracco公司提供，微泡平均粒徑2～4μm，濃度108/ml。SonoVue 具有良好的穩(wěn)定性，不易在低聲壓下被振破，能產生良好的諧波信號，能獲取低噪聲下的實時諧波圖像，可長時間掃描各個切面。

患者取平臥位，平靜呼吸，將雙臂放置于身體兩側，充分顯露乳腺，對乳腺進行全面掃查，對乳腺腫瘤進行仔細觀察，并觀察血供情況。定位腫瘤部位，保持探頭不變，經肘靜脈推注配置好的SonoVue混懸液4.8ml，然后注入生理鹽水5.0ml，記錄造影特征并存儲圖像。

1.3 觀察指標①記錄所有患者的年齡、體質指數(shù)、病灶大小、病理特征，記錄乳腺癌患者的臨床分期、淋巴結轉移、組織學分化情況。②記錄所有患者的常規(guī)超聲特征，包括病灶的形狀、邊緣、回聲、微鈣化等情況。同時采用彩色多普勒血流信號分級判定與評分，0分：病灶內未發(fā)現(xiàn)血流信號；1分：少量血流，可見1～2個點狀或血流；2分：中量血流，可見3～4個點狀血管；3分：多量血流，可見≥5個以上點狀血管。③記錄所有患者的超聲造影增強模式與強度情況，增強強度分為高增強、低增強、等增強等；增強模式分為快進快出型、快進慢出型、其他型等。④選擇病灶部位的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），記錄造影的灌注參數(shù)，包括達峰時間（Time to peak，TTP）、曲線下面積（Area under the curve，AUC）、峰值強度（Peak intensity，PI）、上升支斜率（Wash in slope，WIS）等指標。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.00 統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以百分比表示，兩兩對比采用t檢驗與χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病理結果112例患者中，病理診斷為乳腺癌32例（惡性組，浸潤性小葉癌18例，髓樣癌6例，小葉癌8例），良性乳腺腫瘤80例（良性組，乳腺纖維腺瘤46例，導管內乳頭狀瘤32例，乳腺囊腫2例）。惡性組患者年齡31～69歲，平均（47.92±4.11）歲；平均體質指數(shù)（22.48±1.28）kg/m2；平均病灶大小（3.56±0.11）cm；臨床分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期10例，Ⅲ期6例；淋巴結轉移17例；組織學分化：高分化15例，中分化10例，低分化7例。良性組患者年齡28～70歲，平均（48.02±3.87）歲；平均體質指數(shù)（22.31±1.11）kg/m2。兩組年齡、體質指數(shù)等對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 常規(guī)超聲特征對比良性組與惡性組的常規(guī)超聲病灶形狀、邊緣、回聲、微鈣化等特征對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組常規(guī)超聲特征對比（n）

2.3 超聲血流評分對比惡性組的超聲血流評分為（2.34±0.19）分，顯著高于良性組[（1.43±0.21）分]，t=6.897，P=0.010。

2.4 超聲造影特征對比惡性組的超聲造影增強模式、強度與良性組對比差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2、圖1。

表2 兩組超聲造影特征對比（n/n/n）

圖1 兩組超聲造影特征（上圖為良性組，下圖為惡性組）

2.5 造影灌注參數(shù)對比惡性組的造影灌注參數(shù)PI、WIS、AUC值都顯著高于良性組（P＜0.05），TTP值顯著低于良性組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組超聲造影灌注參數(shù)對比（±s）

表3 兩組超聲造影灌注參數(shù)對比（±s）

組別 n PI（dB）WIS AUC TTP（s）惡性組 32 8.89±0.23 7.98±1.33 405.92±89.92 17.78±2.59良性組 80 4.67±0.25 6.98±0.31 274.09±78.01 34.67±3.00 χ2 9.822 4.683 19.923 12.001 P 0.001 0.028 0.000 0.000

2.6 診斷價值112例患者中，低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡診斷為乳腺癌34例、良性乳腺腫瘤78例，以病理診斷為金標準，其診斷乳腺腫瘤的敏感性與特異性為96.9%（31/32）和96.3%（77/80）。

3 討論

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病率年增加3%左右，部分地區(qū)已位居女性惡性腫瘤的第一位，對其早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療是改善預后的關鍵[12，13]。當前已有多種影像學檢查可用于乳腺腫瘤的診斷，包括超聲、CT、MRI、X線等，其中低頻超聲檢查具有無輻射、經濟實用、無創(chuàng)等優(yōu)點[14]。本研究顯示良性組與惡性組的常規(guī)超聲病灶形狀、邊緣、回聲、微鈣化等特征對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。惡性組的超聲血流評分顯著高于良性組（P＜0.05）。從機制上分析，高回聲對應的組織學特征是腫瘤細胞侵入周圍脂肪組織并與脂肪細胞和彈性纖維相混合，多出現(xiàn)在病理分級較低以及有邊緣模糊的腫瘤中[15，16]。微鈣化也是乳腺癌的惡性特征之一，是其生長超過正常組織平面的結果[17]。不過常規(guī)低頻超聲對早期乳腺癌的檢出并不敏感，無法顯示病灶內微循環(huán)特征。

乳腺癌的生長及轉移離不開其新生血管的形成，因此微細血管的檢出能早期檢出乳腺癌，也為造影檢查提供了理論基礎[18]。而隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，造影劑微泡在臨床上的應用越來越廣泛，其能清晰顯示乳腺腫瘤內新生微小血管的形態(tài)與分布狀態(tài)，也能顯示腫瘤內部及周邊的低流量、低流速的微循環(huán)灌注情況[19]，并且已有研究將超聲微泡靶向傳輸系統(tǒng)引入腫瘤治療，可抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡，還可提高病變局部的藥物濃度[20]。本研究顯示，惡性組的超聲造影增強模式、強度與良性組對比差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。有報道從機制上分析，乳腺癌具有較明顯的惡性腫瘤特征，表現(xiàn)為高增強與快進快/慢退，良性腫瘤的造影特征卻呈相反狀態(tài)[21]。主要在于乳腺癌的內部血管走行較為集中，且呈簇狀或放射狀排列，這些腫瘤新生血管的管壁不同于正常血管管壁，管徑較為粗大，管壁較薄且無正常肌層結構支撐、病灶部位存在大量迂曲微小血管，可促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。良性腫瘤中以乳腺腺病、導管內乳頭狀瘤、乳腺纖維腺瘤較為多見，病灶周邊有穩(wěn)定的微環(huán)境，病灶內具有走行良好、成熟且穩(wěn)定的正常血管，腫瘤組織分化良好，生長緩慢[22]。

在乳腺腫瘤的早期診斷中，良性腫瘤與惡性腫瘤的超聲鑒別特征在一定條件下并不典型，導致鑒別診斷比較困難。本研究顯示惡性組的造影灌注參數(shù)PI、WIS、AUC值都顯著高于良性組（P＜0.05），TTP值顯著低于良性組（P＜0.05）；低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡鑒別診斷乳腺腫瘤的敏感性與特異性為96.9%和96.3%。從機制上分析，TTP可反映超聲造影過程中微泡的流動速度，PI可反映單位時間內進入病灶內造影劑的最大值，AUC是綜合評價流量、時間、流速的指標，WIS可以反映造影劑進入病灶內血流速度的快慢，四者結合可清晰反映不同類型病灶造影模式的不同[23]。從機制上分析，良性腫瘤流速緩慢，血供少，進入病灶內的微泡數(shù)量小于惡性腫瘤[24]。乳腺癌含有豐富的新生微血管，大量造影劑微泡滯留于此，使得PI 增加。TTP值降低的原因在于癌細胞分泌大量的血管生長素，產生許多新生血管，可促進腫瘤組織的浸潤生長[25，26]。

本研究也有一定的不足：收集的病例數(shù)相對較少，樣本含量少，整理超聲聲像圖表現(xiàn)時存在主觀性，將在后續(xù)研究中進行深入分析。總之，低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡在乳腺腫瘤診斷中的應用具有很高的敏感性與特異性，可反映腫瘤的造影增強特征與灌注參數(shù)，可為乳腺腫瘤的臨床個體化治療提供更多有價值的信息。