甲氨蝶呤聯合當歸四逆湯對類風濕關節炎患者關節疼痛及實驗室指標的影響

林悅靜 柯生輝 陳彩鸞

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）好發于中年女性，病理表現為關節滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，導致滑膜、軟骨破壞，表現為關節畸形和功能喪失[1]。RA 的病因及發病機制尚未完全明確，目前臨床上對于RA 主要采用藥物治療[2]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是治療RA 的抗風濕藥物（DMARDs）之一，因其有效性較好、副作用較少且價格適宜，已被全球多個診療指南推薦為初治首選藥物[3]。但長期臨床應用發現有30%～40%的患者對MTX 治療反應不敏感、治療效果不佳或因副作用不能耐受。因此，聯合用藥被臨床廣泛應用，目前除多聯DMARDs 聯合抗風濕治療外，中西醫結合治療也成為臨床常見方案。

中醫根據RA 發病機制和臨床病癥表現將其歸于“痹證”，但痹癥涵蓋面較廣，RA 僅是痹癥中的特殊類型，因其病情頑固、疼痛遍歷周身多個關節，且久延難愈，也稱為“頑痹”、“鶴膝風”、“歷節風” 等[4]。當歸四逆湯出自《傷寒論》，目前在臨床常用于治療血虛寒凝型小兒麻痹、凍瘡、痛經、雷諾氏病和RA 等疾病[5]。本研究觀察甲氨蝶呤聯合當歸四逆湯對類風濕關節炎患者關節疼痛及實驗室指標的影響，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2014年10月～2018年10月收治的RA 患者共120例，男43例，女77例，年齡30～62歲，平均（45.2±14.8）歲，病程8～210個月，平均（103.7±90.3）個月。納入標準：①同時符合西醫臨床確診為類風濕關節炎、中醫診斷為痹癥（寒濕痹阻證）；②入組前未使用中醫手段治療；③堅持規范使用MTX、當歸四逆湯6個月；④自愿參與本研究。排除標準：①合并精神疾病者；②心腦血管或肝腎嚴重損傷者；③妊娠、哺乳期婦女或近期有受孕意愿者。120例RA 患者根據隨機數字表法分為西醫治療組（西藥組）和中西醫聯合治療組（聯合組），各60例。西藥組中男23例，女37例，年齡33～61歲，平均（45.5±14.3）歲，病程10～210個月，平均（115.4±88.4）個月，聯合組中男20例，女40例，年齡30～60歲，平均（45.9±14.9）歲，病程8～208個月，平均（105.0±89.7）個月。兩組男女比例、平均年齡及平均病程相比，差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法所有患者均口服MTX（10mg/次，1次/ 周）和葉酸片（10mg/次，1次/周，服用MTX 后第2天口服）。聯合組在此基礎上加服當歸四逆湯，配方包括：當歸15g，桂枝12g，白芍15g，通草8g，細辛6g，甘草8g，大棗30g，用水煎服，每日1 劑，每劑分2次服用。服藥療程為6個月，期間停用與本病治療相關的其他藥物，當患者癥狀嚴重時可以考慮是否使用非甾體抗炎藥、糖皮質激素。

1.3 觀察指標記錄兩組患者治療前、治療后1、3、6個月的視覺模擬標度尺（VAS）評分，評估疼痛的改善情況。采用魏氏法檢測紅細胞沉降率（ESR），免疫單擴散法檢測血清C反應蛋白（CRP），ELISA法檢測血清抗環瓜氨酸多肽（CCP）抗體、血清免疫球蛋白G（IgG），速率散射比濁法檢測血清類風濕因子（RF）水平。采用美國風濕病學會（ACR）制定的標準記錄ACR20、ACR50和ACR70 患者例數。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件對數據進行分析，計量資料以±s表示，組內計量資料比較采用方差分析，組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后VAS評分比較兩組治療前VAS評分相比差異無統計學意義（P＞0.05），治療后患者VAS評分均顯著降低（P＜0.05）。與西藥組相比，聯合組治療后各時間點平均VAS評分均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療后實驗室指標比較聯合組治療后ESR、CRP、IgG、RF水平均顯著低于西藥組，且CCP陰性率更高，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組治療有效率比較兩組治療后臨床癥狀均有效緩解，其中聯合組ACR20、ACR50、ACR70 患者比例均顯著高于西藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s）

表1 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s）

組別例數 治療前 治療后1月 治療后3月 治療后6月西藥組 60 6.4±1.5 5.4±1.3 4.0±1.0 3.5±0.8聯合組 60 6.5±1.3 4.3±1.1 3.2±0.4 2.0±0.3 t 0.39 5.00 5.75 13.60 P 0.697 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001

表2 兩組治療后實驗室指標比較（±s）

表2 兩組治療后實驗室指標比較（±s）

組別例數 ESR（mm/h）CRP（mg/L）IgG（g/L）RF（IU/ml）CCP 陰性率（%）西藥組 60 35.8±9.7 34.9±7.1 134.8±25.1 117.4±41.3 61.7（37/60）聯合組 60 20.3±8.6 21.1±5.7 111.4±18.7 62.4±26.3 91.7（55/60）t/χ2 9.26 11.74 5.79 8.70 13.46 P＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 0.0002

表3 兩組治療有效率比較（%）

3 討論

MTX是治療RA 的首選DMARDs，其通過抑制二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受到抑制，從而抑制胸腺嘧啶合成，減少中性粒細胞的趨化作用，抑制炎性細胞因子釋放，從而發揮減輕RA 癥狀和改善骨質破壞的作用[6，7]。蘭瑛等[8]通過多個數據庫收集MTX 治療類風濕關節炎的隨機對照試驗，分析發現MTX 治療RA 療效顯著，但不高于來氟米特，也不及托珠單抗，且消化系統不良反應發生率高。此外，相當一部分患者因對MTX 不耐受或療效不佳而不能從MTX 獲益。王燕清[9]收集艾拉莫德聯合MTX 治療RA 的隨機對照試驗（RCT），發現與MTX 單用相比，艾拉莫德聯合MTX可能提高患者ACR20、ACR50、ACR70 達標率并在次要結局指標獲益，且不增加不良事件的發生。因此，在MTX治療基礎上加用其他推薦DMARDs、非甾體類抗炎藥、生物制劑或中藥方劑進行聯合治療在臨床上得到廣泛應用[10，11]。其中當歸四逆湯為溫里劑，具有溫經散寒、養血通脈之功效，主治血虛寒厥證：手足厥寒，或腰、股、腿、足、肩臂疼痛，口不渴，舌淡苔白，脈沉細或細而欲絕。藥物組成：當歸、桂枝、白芍、細辛、通草、甘草、大棗，方中當歸、桂枝為君藥，芍藥、細辛為臣藥，通草、甘草、大棗共為佐藥，全方共奏散寒祛濕、通痹止痛之效[12]。陳志龍[13]選取60例膝骨關節炎（寒濕痹阻證）患者采用加味當歸四逆湯治療，能有效緩解關節疼痛，改善關節功能，且無明顯毒副作用。

RA 從屬于中醫“痹證”范疇，外因多為風寒濕熱邪侵襲，內因多因稟賦不足、正氣虧虛，風寒濕熱諸邪乘虛而入，故治療以溫經散寒、祛濕通絡為主。本研究選取120例RA 患者入組治療6個月，觀察當歸四逆湯聯合MTX 的臨床治療效果，結果表明兩組治療后患者疼痛均顯著降低，且聯合組治療后各時間點平均VAS評分均顯著低于西藥組。患者治療后疼痛顯著減輕，主要與實驗室指標水平改善密切相關。當身體出現紅腫熱痛時，機體處于急性炎癥期，ESR、CRP、RF、IgG 的濃度也會隨之升高。聯合組治療后ESR、CRP、RF、IgG水平均顯著低于西藥組，抗CCP 抗體對RA 具有較高的特異性，有助于RA 的早期診斷，聯合組治療后CCP 陰性率更高，表明當歸四逆湯聯合MTX 較單藥治療可顯著改善RA相關的實驗室指標水平。此外，ACR20、ACR50、ACR70用于評估患者腫脹及壓痛的關節數改善情況，120例患者治療后臨床癥狀均有效緩解，其中聯合組ACR20、ACR50、ACR70 患者比例均顯著高于西藥組。本研究結果表明MTX 對RA 具有一定的治療效果，而聯合當歸四逆湯治療后效果顯著提高。

綜上所述，MTX 聯合當歸四逆湯較單藥治療可顯著緩解RA 患者臨床癥狀，降低炎癥指標水平，臨床治療有效率明顯提高。