華蟾素膠囊聯合多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧方案治療晚期胃癌臨床研究

楊慶偉，梁海鵬，陳小鵬，彭世龍

1.甘肅省慶陽市人民醫院腫瘤外科(慶陽 745000)；2.甘肅省慶陽市人民醫院普通外科(慶陽 745000)

胃癌是全世界最常見和最致命的癌癥之一，是全球癌癥相關死亡的第三大原因，目前其發病率居于惡性腫瘤疾病第5位，嚴重威脅患者的生命健康，需要采取有效的措施予以治療[1]。對于晚期胃癌，化療是最常見和最有效的治療方法之一。晚期胃癌臨床一線治療多采用“紫杉醇類”、“氟尿嘧啶類”和“鉑類”為基礎的三藥聯合而達到控制腫瘤的目的，其治療效果好，但毒副作用大，患者生活質量下降[2]。華蟾素膠囊由中華大蟾蜍干蟾皮脂溶性成分提制而成，有利水消腫、清熱解毒、活血化瘀等作用，可調節機體免疫功能，減輕化療毒副反應，增強化療效果[3]。本研究選取慶陽市人民醫院腫瘤外科晚期胃癌病例化療聯合華蟾素膠囊方案進行臨床研究，對晚期胃癌治療提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年11月甘肅省慶陽市人民醫院腫瘤外科收治的晚期胃癌患者60例，診斷符合中華人民共和國衛生行業胃癌診斷標準[4](WS316-2010):胃癌診斷無法單純依靠病史、癥狀和體征等臨床資料得以確立。臨床上常規應用上消化道造影和胃鏡檢查等方法確立胃癌的臨床診斷，應以后者作為診斷胃癌的首選方法。胃癌的確診依據是組織病理學結果。經過胃鏡和病理學證實為原發性胃癌，符合胃癌診斷的標準。病例納入標準：胃癌診斷明確；無手術指征或患者不愿進行手術者；肝、腎、心、肺功能正常者，至少存在一個可測量病；腫瘤TNM分期為ⅢB～Ⅳ期胃癌患者；患者的預計生存時間大約在3個月以上者；予以患者或家屬簽署相關知情同意書，知曉本研究治療方案，均能積極配合化療及評估療效。排除標準：合并有精神疾病或抑郁癥患者；合并有嚴重的心腦血管疾病、嚴重的肝腎功能障礙及嚴重凝血功能障礙患者；正在使用其他可能影響到本研究結果的藥物；正在進行其他臨床實驗患者；孕婦及哺乳期的婦女；過敏體質或對本研究中的藥品已知成分過敏者或過敏體質病人；不配合治療或者病歷資料不完整的患者。將60例患者隨機數字表法分為對照組30例，觀察組30例，其中男32例，女28例。病理類型：其中低分化腺癌32例，管狀腺癌14例，黏液腺癌10例，印戒細胞癌4例。腫瘤發生的部位：胃竇癌34例，胃體癌17例，賁門癌9例。腫瘤TNM分期，ⅢB 10例，ⅢC期 19例，Ⅳ期31例。對照組年齡為31～75歲，平均(53±22)歲；KPS評分為60～70分,平均(65±5)分；病程為3.8～8個月，平均(5.9±2.1)個月。觀察組年齡為32～74歲，平均(53±21)歲；KPS評分為60～70分,平均(65±5)分；病程為4.1～8.1個月，平均(6.1±2)個月。兩組患者的一般資料(年齡、性別、腫瘤大小、TNM分期、病例類型、腫瘤生長部位、KPS評分等)基本情況一致，均衡可比(P>0.05)。

2 治療方法

2.1 對照組：予以多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧方案化療，具體藥物為多西他賽(國藥準字H20020543)予以50 mg/m2靜脈滴注第1日；奧沙利鉑(國藥準字H20064296)予以85 mg/m2靜脈滴注3 h，第1日；替吉奧膠囊(國藥準字H20113281)予以80 mg/m2，口服1～14 d。

2.2 觀察組：予以對照組相同的治療外，同時予以口服華蟾素膠囊(國藥準字Z20050846)。每次0.5 g,3次/d，飯后口服1～14 d。兩組連續化療2周期，化療結束2周評價治療效果，對照組和觀察組療程一致。化療期間每周復查血、尿、糞常規和肝腎功能，化療期間出現Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，皮下注射粒細胞集落刺激因子升白治療。

3 觀察指標

3.1 疼痛的評價[5]:采用數字評定疼痛分級法 (NRS 法)：0為無痛；1 ～3 級為輕度疼痛；4 ～ 6 級為中度疼痛；7 ～ 10級為重度疼痛。臨床醫師根據患者評出分數予以評價。疼痛緩解程度分級完全緩解 (CR) 為治療后完全無痛；部分緩解(PR)為疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解 (MR)為疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無緩解 (NR)為與治療前比較疼痛并未得到改善。完全緩解或部分緩解者為有效。疼痛總緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。

3.2 不良反應的觀察：以WHO化療藥物毒性反應標準實施評定，分為 0 -Ⅱ度輕度毒副反應，Ⅲ-Ⅳ重度毒副反應，主要觀察白細胞降低、血小板減少、胃腸道反應、脫發等不良反應。

3.3 腫瘤標志物的檢測：兩組患者于治療前后分別抽取5 ml空腹靜脈血待用，予以離心取上清液，上清液冰箱保存待用，采用酶聯免疫吸附法檢測糖類抗原(CA199)和癌胚抗原(CEA)的水平。

3.4 細胞因子檢測：于治療前后兩組患者分別抽取5 ml空腹靜脈血待用，予以離心取上清液，上清液留置-80 ℃冰箱保留待用。ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，通過酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前后白介素-4(Interleukin-4,IL-4)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的變化，嚴格按照試劑盒說明書要求進行操作。

4 療效判定 依據WHO 的實體瘤近期療效評價標準進行評價[6]。完全緩解(CR):病灶全部消失；部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上；疾病穩定(SD)：腫瘤面積減少不到50%或增到未超過25%；疾病進展(DP):腫瘤增大超過25%或出現新發病灶。完全緩解率=CR/總例數×100%。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

結 果

1 疼痛情況比較 兩組患者接受治療后，癌性疼痛均有不同程度的減輕。對照組總緩解例數13例，總緩解率為43.33%，觀察組總緩解例數為18例，總緩解率為60.00%，觀察組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組不良反應比較 對照組Ⅰ-Ⅱ度不良反應，白細胞降低14例(46.67%)，血小板降低6例(20%)，胃腸道反應13例(43.33%)，脫發17例(56.67%)。觀察組Ⅰ-Ⅱ度不良反應，白細胞降低9例(30.00%)，血小板降低4例(13.33%)，胃腸道反應9例(30.00%)，脫發14例(46.67%)，與各自對照組比較有統計學意義(P<0.05)。 觀察組Ⅲ-Ⅳ度不良反應,白細胞降低2例(6.67%)，血小板降低2例(6.67%)，胃腸道反應3例(10.00%)，脫發4例(13.33%)，與各自對照組比較有統計學意義(P<0.05)。觀察組化療的不良反應明顯較對照組反應較輕。見表2。

3 兩組腫瘤標志物水平比較 通過對照組和觀察組治療結果可知，治療后觀察組CEA、CA199腫瘤標志物水平明顯降低，對照組的CEA、CA199腫瘤標志物水平雖然有所下降，但和對照比較下降不明顯，觀察組與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)。治療前觀察組CEA與CA199與各自對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

4 兩組細胞因子水平比較 通過對照組和觀察組治療結果可知，治療后兩組IL-4和TNF-α細胞因子水平都有所下降，觀察組細胞因子水平下降更為明顯，觀察組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表2 兩組不良反應比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 兩組腫瘤標志物水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05，#P>0.05

注：與對照組比較，*P<0.05，#P>0.05

5 兩組近期臨床療效比較 對照組6例完全緩解,12例部分緩解,5例疾病穩定,7例進展。觀察組7例完全緩解，15例部分緩解，3例疾病穩定，5例進展。對照組和觀察組完全緩解率分別為66.00%和66.66%，兩組對比差異無統計學意義(P>0.05)。對照組和觀察組總有效率分別為76.66%和83.33%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組近期臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

胃癌由于起病隱匿，病程較長，出現臨床癥狀時大多數已經處于中晚期。化療是大多數晚期胃癌治療的首選方法，目前晚期胃癌一線化療方案較多，無統一的標準。晚期胃癌常用的化療方案有CF方案(順鉑+氟尿嘧啶)、ECF方案(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)、DCF方案(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)等，以DCF方案最為常用，但毒副作用大，影響到了患者的生活質量[7]。改良DCF(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧)是在傳統DCF基礎上，使用了耐受性好、副作用小的奧沙利鉑和替吉奧，同時替吉奧予以口服，減輕了患者化療毒副反應。替吉奧首先在日本獲批治療胃癌，目前已經是臨床上治療胃癌的一線藥物。替吉奧是由替加氟和兩種修飾劑吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復方制劑，與傳統的5-FU制劑相比，替吉奧能夠延長血液中、腫瘤組織中5-FU的濃度，增強了抗腫瘤效果，減輕了化療副作用[8]。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，有廣譜的抗癌活性，可與DNA相結合，且與順鉑和卡鉑無交叉耐藥，藥物肝腎毒性也較輕，對于周圍神經炎在停藥后也可逐漸恢復[9]。多西他賽是一種半合成紫杉醇類藥物，它是一種微管解聚抑制劑，主要通過破壞微管和微管蛋白二聚體之間的動態平衡誘導和促使微管蛋白聚合成微管，從而抑制了細胞的有絲分裂，對胃癌、卵巢癌、乳腺癌都有很好的抗腫瘤作用[10]。

中醫藥在惡性腫瘤治療過程當中起著重要作用。華蟾素膠囊由中華大蟾蜍干蟾皮脂溶性成分提制而成，主要成分有吲哚生物堿、蟾蜍毒素、蟾蜍色胺等，具有清熱解毒、利尿消腫、化結軟堅作用[11]。于秀榮等[12]報道，華蟾素作為為天然中藥蟾蜍的有效提取成分,對多種腫瘤均顯示出良好療效。其抗腫瘤機制為抑制腫瘤血管生成、干擾細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡,逆轉多藥耐藥,增強機體免疫效應等。相關體內外實驗、毒理實驗及臨床應用均證實其有抗腫瘤作用。何孟奇等[13]研究發現，不同濃度華蟾素對人胃癌MKN-45細胞增殖及細胞周期的影響，通過激光共聚焦顯微鏡下觀察細胞形態和流式細胞術檢測細胞周期等方法，結果顯示華蟾素可以誘導細胞凋亡,阻滯細胞周期并抑制MKN-45細胞增殖。

本研究通過化療聯合華蟾素膠囊治療晚期胃癌，結果顯示，觀察組白細胞降低、血小板降低、胃腸道反應、脫發等不良反應的發生率低于對照組(P<0.05)，提高了患者的生活質量。觀察組腫瘤標志物CEA和CA199水平下降明顯，與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組癌性疼痛緩解情況優于對照組，總緩解率為60.00%，觀察組與對照組比較差異性有統計學意義(P<0.05)。近期療效觀察組優于對照組，對照組和觀察組總有效率分別為76.66%和83.33%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。研究發現，觀察組能夠明顯下調IL-4和TNF-α細胞因子水平的表達，表現出更好的治療效果。IL-4是由活化的Th2輔助細胞產生的一種細胞因子，具有多種生物學效應，可以調節造血細胞的增殖和分化，可以介導免疫炎癥反應，在機體免疫反應中起重要作用[14]。TNF-α因子是一種被激活的單核巨噬細胞分子所產生的多肽物質，其在體內的水平變化與機體抗腫瘤的能力及免疫能力的調節是有關聯的，同時它也密切參與機體的炎癥的發生過程，研究已經證實，當機體的TNF-α的水平偏高時，發生神經性疼通的幾率會大大提高[15]。觀察組能更好的緩解癌性疼痛，其機制可能與下調炎癥因子IL-4和TNF-α密切相關，這與巴茜遠等[16]報道的華蟾素能夠通過多種途徑拮抗炎性反應，減輕炎癥反應引起的組織和神經損傷，起到鎮痛作用基本是一致的。

綜上所述，改良DCF化療方案聯合華蟾素膠囊治療晚期胃癌，能夠降低腫瘤標志物的表達，減輕腫瘤負荷，減少化療不良反應的發生率，緩解癌性疼痛，提高了患者的生活質量和近期療效，值得臨床應用。