左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥療效觀察*

章志福，湯禮賓，麥麗蘭，孫洪波，劉軍民，羅 偉

1. 廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院血液科(深圳 518109)；2. 廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院產科(深圳 518109)；3. 廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院景龍社康(深圳 518109)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia,ITP)在成人中的發(fā)病率達(5～10)/10萬人，主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜、器官出血，嚴重時可危及患者生命。機制上，ITP主要是由于免疫系統(tǒng)異常破壞血小板，導致血小板數(shù)量減少，治療方法主要是抑制血小板破壞、促進血小板生成[1-2]。腎上腺糖皮質激素已是ITP公認的一線治療藥物，但仍有部分患者在減量停藥過程中出現(xiàn)癥狀復發(fā)或出現(xiàn)嚴重副作用與繼發(fā)感染[3]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，左旋咪唑具有非特異性的細胞免疫增強作用，主要通過提高輔助性T細胞的功能以發(fā)揮機體免疫調節(jié)作用，進而影響造血系統(tǒng)功能[4]。研究提示左旋咪唑可用于再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病的治療[5]。在本研究中，我們探討了左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍在成人ITP中的治療作用，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

1 研究對象 選擇2017年9月到2018年8月在深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院血液科治療的58例成人ITP患者作為研究對象，病例納入標準為：①年齡20～70歲；②符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》診斷標準[3]。排除標準為：①存在其他血液系統(tǒng)疾??；②存在嚴重心肺腦疾病或肝腎功能障礙、病情嚴重需要搶救者；③存在腎上腺糖皮質激素或左旋咪唑使用禁忌癥者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準，患者和家屬知情并均簽署知情同意書。所有患者入院后按照隨機數(shù)字表方法分為試驗組與對照組，其中試驗組29例、對照組29例。兩組患者在年齡、性別、身高體重指數(shù)、疾病分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2 治療方法 入院后所有患者均予以完善常規(guī)檢查，明確無藥物使用禁忌證。試驗組患者予以左旋咪唑(國藥準字H44920759 規(guī)格：25 mg/片)每天予以2 mg/kg口服治療，同時予以甲潑尼龍治療，甲潑尼龍起始劑量為0.8 mg/(kg·d)，病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量(<12 mg/d)。對照組患者僅予以甲潑尼龍治療。兩組患者常規(guī)治療與護理方式均保持一致。

3 觀察指標與判定標準

3.1 療效比較：在治療后2周分別對試驗組及對照組患者進行血細胞分析檢查，以判定療效。完全反應(CR)：治療后PLT>100×109/L，且沒有出血；有效(R)：治療后PLT>30×109/L并且至少比基礎血小板計數(shù)增加2倍，且沒有出血；無效(NR)：治療后PLT<30×109/L，或者血小板計數(shù)增加不到基礎值的2倍，或者有出血。總有效率(OR)=(CR+R)/總例數(shù)×100%。此外，分別對比試驗組內各分期患者的治療效果差異。

3.2 不良反應發(fā)生情況比較：分別對比兩組患者進行為期半年的隨訪，隨訪內容包括肝腎功能損害、消化道出血、低鉀血癥、低鈣血癥、柯興氏征、感染等不良反應發(fā)生情況。

結 果

1 兩組患者治療效果比較 試驗組患者總有效率為93.09%，對照組患者總有效率為62.42%，試驗組治療效果顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 不同分期試驗組患者治療效果比較 我們進一步對試驗組中不同分期患者進行分析對比，雖然試驗組治療效果在新診斷ITP和持續(xù)性ITP中更為明顯，但三組同時對比時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組間分別兩兩對比差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同分期試驗組患者治療效果比較[例(%)]

3 兩組患者不良反應發(fā)生情況對比 兩組患者在不良反應發(fā)生率比較中差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。其中4例感染均為上呼吸道感染，所有不良反應經治療后均緩解。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況[例(%)]

討 論

ITP占出血性疾病的30%，在成人中的發(fā)病率可達1/萬人，嚴重時可危及患者生命[6]。由于機體內體液免疫系統(tǒng)異常激活，導致血小板膜糖蛋白抗體大量生成，并與血小板膜糖蛋白結合，使之被巨噬細胞識別、吞噬并清除，從而引起機體內血小板數(shù)量減少[7]。針對這一機制，多種抗炎藥物已廣泛應用于ITP的臨床治療中[8]。其中，腎上腺糖皮質激素已經成為治療ITP的一線藥物，據(jù)報道單用腎上腺糖皮質激素治療有效率可達60%～80%[3]。然而，長期使用腎上腺糖皮質激素可能導致多種不良后果。此外，仍有20%左右的患者治療無效或復發(fā)[9-10]。

近期發(fā)現(xiàn)左旋咪唑具有非特異的細胞免疫增強作用，主要通過激活T淋巴細胞并促進其激活，從而發(fā)揮對機體免疫系統(tǒng)的調節(jié)作用[4]。目前，左旋咪唑已廣泛應用于Graves眼病、重癥肝炎等免疫性疾病的治療中[11-12]。劉俊蘭的研究提示左旋咪唑可能可以通過免疫調節(jié)效應，促進機體內紊亂的免疫系統(tǒng)恢復正常，從而促進血小板的增加[13]。陳純等[14]的研究進一步證實，左旋咪唑聯(lián)合強的松、硫唑嘌呤可治療小兒難治性血小板減少性紫癜。這些研究成果提示我們，左旋咪唑可能可以有效運用于血小板減少性紫癜的治療中，同時在治療中可以通過提高患者的免疫系統(tǒng)功能，從而拮抗腎上腺糖皮質激素等藥物治療所帶來的不良后果。有據(jù)于此，我們通過募集58例成人ITP患者作為研究對象，并隨機分為試驗組與對照組，對照組僅給予甲潑尼龍治療，試驗組在對照組基礎上加用左旋咪唑進行治療，并對比兩組患者的治療效果與不良反應發(fā)生情況。

我們的研究結果發(fā)現(xiàn)，左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍可以明顯提高ITP的治療效果，改善患者的總體預后。張正義等研究發(fā)現(xiàn)，新診斷重癥ITP較慢性重癥ITP效果更好，可能是由于新診斷患者與慢性患者體內免疫因素有所不同所致[15]。進一步分析結果發(fā)現(xiàn)，無論是新診斷ITP、持續(xù)性ITP和慢性ITP三組共同比較或是分別兩兩比較，均無明顯統(tǒng)計學差異。然而，數(shù)據(jù)上顯示，新診斷和持續(xù)性ITP總有效率明顯高于慢性ITP。我們推測，左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍的治療方案在新診斷或持續(xù)性ITP患者中可能效果更為明顯，本研究中由于納入的慢性ITP患者數(shù)量較少，因而統(tǒng)計學未見明顯差異，仍需要在未來的研究中進一步擴大樣本量，以明確左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍治療方案在不同分期中的具體意義和價值。

腎上腺糖皮質激素長期應用所引發(fā)的不良反應也是ITP治療中的難點之一[16]。左旋咪唑作為一種免疫調節(jié)劑，是否可以減少腎上腺糖皮質激素用量，從而降低或是延緩腎上腺糖皮質激素長期應用所引發(fā)的不良反應？在本研究中，我們對兩組患者進行半年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)試驗組與對照組患者的不良反應發(fā)病率雖無統(tǒng)計學差異，但試驗組患者在上述不良反應的發(fā)生例數(shù)較對照組有所減少，這提示左旋咪唑可能可以減少腎上腺糖皮質激素長期應用所帶來的長期不良反應。作為一種免疫調節(jié)劑，左旋咪唑可能可以減少腎上腺糖皮質激素的用量，從而減少不良反應和并發(fā)癥。此外，左旋咪唑也可能通過直接提高患者體內的免疫功能，增強患者對不良反應的抵抗能力，減少治療過程中各種不良反應的發(fā)生率。

在本研究中，我們證實左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍可以有效應用于成人ITP的治療，具有較好的安全性和有效性，具有較好的臨床推廣應用價值。然而，本研究仍存在一些不足。首先，我們納入的病例仍然較少，未來仍需開展大樣本、多中心前瞻性研究，進一步明確左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍在成人ITP中的治療效果；其次，本研究左旋咪唑僅選用一個劑量進行研究，不同療程、不同劑量的左旋咪唑是否具有更好的效果？這也需要進一步明確。第三，在不同類型的ITP中，左旋咪唑聯(lián)合甲潑尼龍的治療效果是否一致？選擇的治療方案是否相同？這也需要未來進一步擴大樣本量，明確研究結論。