利伐沙班治療急性肺血栓栓塞療效及對患者血生化指標、右心室功能的影響研究

趙新春，張 翔

1.空軍軍醫大學第一附屬醫院急診科(西安710032)；2.武警第一機動總隊直升機支隊烏魯木齊場站衛生隊 (烏魯木齊 830017)

急性肺血栓栓塞癥(Acute pulmonary thrombo-embolism,APTE)是以呼吸困難、胸痛、咯血等為主要癥狀的一種發病急且病情重的心肺血管疾病，在臨床上較為常見[1]。APTE常伴有右心功能障礙，并與多種疾病并存，治療難度較大，且具有較高的復發率和猝死率，若不及時治療將嚴重威脅患者的生命健康[2]。抗凝和溶栓是目前臨床上治療APTE的主要手段，以達到改善低氧血癥、右心功能不全、低血壓等癥狀的目的[3]。以往多采用華法林聯合低分子肝素作為APTE的治療方案，但近年來多采用新型的口服抗凝藥物利伐沙班進行治療[4]。利伐沙班能直接對Ⅹa凝血因子產生抑制作用，進而抑制凝血級聯反應，改善APTE的臨床癥狀[5]。基于此，本研究探討口服抗凝藥利伐沙班對急性肺血栓栓塞患者血生化指標及右心室功能的影響，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月收治于我院的102例APTE患者作為研究對象。病例納入標準：①符合2010年《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》中APTE的診斷標準[6]，并通過肺動脈造影確診為APTE；②病程小于2周的患者；③經超聲心動圖檢查顯示右心室前壁運動幅度<5 mm者。排除標準：①對本研究藥物產生過敏反應者；②妊娠期或哺乳期婦女；③凝血功能障礙、活動性出血者；④合并嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤者；⑤近2周未接受抗凝或溶栓藥物治療者。隨機將102例患者分為觀察組(51例)和對照組(51例)，比較兩組患者的性別、年齡、病程、肺栓塞嚴重程度指數(Pulmonaryembolism severity index, PESI)等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2 治療方法 兩組患者均在抗凝治療開始前2 d給予常規皮下注射低分子量肝素鈣注射液(規格1 ml∶5000 IU， 國藥準字H20163060)50000 IU，2次/d。治療2 d后，在以上基礎上對觀察組加用利伐沙班片(國藥準字J20180075)，口服10 mg/次，1次/d，連續治療1周，1周后停止皮下注射低分子肝素鈣，繼續保持利伐沙班治療；對照組加用華法林片(注冊證號 H20171095)，口服3 mg/d，1次/d，并依據國際標準化比值對華法林劑量進行調整，同樣使用1周，1周后停止皮下注射低分子肝素鈣，維持口服華法林治療。兩組均連續治療6個月，并定期復查血常規、肝腎功腦肽鈉(BNP)、心臟超聲心電圖及凝血酶原時間(Prothrombin time,PT)，進行電話隨訪。

3 觀察指標

3.1 療效判定[7]：顯效為呼吸困難、胸痛癥狀、低氧血癥和低二氧化碳血癥基本消失，且血流動力學、影像學栓塞征象改善；有效為治療后，呼吸困難、胸痛等癥狀得到明顯改善，動脈血氧分壓(PaO2)升高超過50%；無效為治療后，患者呼吸困難、胸痛等癥狀沒有明顯改善或出現加重，血流動力學、影像學栓塞征象無變化或持續惡化。總有效率=顯效率+有效率。

3.2 血生化指標：所有患者于入院時及治療6個月后采集靜脈血檢測血清炎性因子：腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)；凝血功能指標：PT、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time,APTT)，以及血管內皮功能：D-二聚體(D-dimer,D-D)水平、內皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)。其中血清hs-CRP、TNF-α、IL-10、D-D、ET-1和NO水平采用酶聯免疫法檢測，PT、APTT采用PUN-2048 A型凝血功能儀進行檢測。

3.3 心功能指標：兩組患者均于入院時和治療6個月后采血檢測患者血漿N終端腦鈉肽(N terminal brain natriuretic peptide,NT-pro BNP)水平和二維超聲心動圖檢查獲取右心室參數來評估患者心功能變化。右心室參數包括：右心室/左心室舒張期橫徑比值(RVDD/LVDD)，肺動脈收縮壓(SPAP)，右心室面積變化分數(RVFAC)，右心室游離壁三尖瓣環收縮期位移(TAPSE)，右心室Tei指數。

3.4 不良反應發生率：記錄兩組患者在治療期間的不良反應發生情況，主要包括牙齦出血、皮膚出血、穿刺出血等，并計算不良反應發生率。

結 果

1 兩組患者療效比較 經治療后，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療后，觀察組患者的TNF-α、CRP和IL-10均明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組患者的TNF-α、CRP和IL-10均明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 兩組患者治療前后凝血功能、血管內皮功能指標比較 經治療后兩組患者的PT、APTT和NO均明顯高于治療前(P<0.05)，D-D、ET-1水平明顯低于治療前(P<0.05)；且觀察組患者的PT、APTT和NO均高于對照組(P<0.05)，D-D、ET-1水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

4 兩組患者治療前后右心室功能比較 經治療后兩組患者的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指數均明顯低于治療前(P<0.05)，RVFAC、TAPSE明顯高于治療前(P<0.05)；且觀察組患者的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指數均明顯低于對照組(P<0.05)，RVFAC、TAPSE明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 兩組患者治療前后凝血功能、血管內皮功能指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表5 兩組患者治療前后右心室功能對比

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

5 兩組患者治療期間不良反應比較 觀察組治療期間的不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療期間不良反應比較[例(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05

討 論

APTE的發病原因主要在于栓子堵塞肺動脈導致肺組織缺血壞死，發病率和病死率較高[8]。據流行病學統計，其發病率僅次于冠心病及高血壓，病死率僅次于腫瘤及心肌梗死[9]。APTE發病后會引起肺動脈收縮，改變血流動力學等生理變化，進而導致右心室負荷加重，出現右心室功能不全，引發低血壓等并發癥。并且，APTE發病后出現的右心室擴大和肺動脈高壓會一定程度上刺激產生炎癥因子，進一步對血管內皮功能造成損傷，使患者病情加重，若不及時采取治療措施，將對患者的生命健康和生活構成嚴重威脅[10]。目前，臨床上對于APTE的治療原則主要在于搶救患者的生命、使肺血流再通，防止發展成為慢性肺栓塞[11]。抗凝治療是APTE在急性期基本的治療方法，以改善右心功能不全、低氧血等癥狀，在肺栓塞的治療中處于主導地位。

華法林是以往常用的口服抗凝藥物，其藥物作用機制主要在于對VK參與的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子在肝臟內合成進行抑制，延長凝血過程而起到抗凝作用，但其使用期間需要密切監測國際標準化比值，且易引起出血等不良反應，嚴重情況下可出現腦出血，使患者服藥依從性較差[12]。利伐沙班是一種新型、生物利用度高且具有高度選擇性與競爭性的Ⅹa因子抑制劑，臨床上已用于肺栓塞、靜脈血栓等疾病的抗凝治療[13]。本研究結果顯示，經治療后，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組，且觀察組治療期間的不良反應發生率明顯低于對照組，證實了利伐沙班抗凝治療的有效性，以及相比華法林更高的用藥安全性。這與國內一些研究報道的應用利伐沙班治療的急性肺栓塞療效顯著且不良反應少較為一致。利伐沙班相比于華法林其主要優勢在于可以直接對游離與結合的Ⅹa因子產生拮抗作用，能同時阻斷內、外源性凝血途徑的血栓形成，并且口服利伐沙班后可以迅速吸收，在服藥2～4 h后就能達到有效血藥濃度，快速發揮抗凝的效果[14]。

TNF-α、CRP和IL-10是炎癥反應的相關因子，與APTE的發展密切相關[15]。PT和APTT是檢測凝血功能的常規指標，其時間越短表明機體的凝血功能越強[16]。ET-1是一種具有強烈收縮血管作用的體液調節因子；NO對于血小板聚集具有抑制作用，并能降低血小板活性，防止血栓形成[17]。D-D水平的升高與急性血栓形成呈正相關作用，是APTE的敏感標記物[18]。本研究中觀察組患者的TNF-α、CRP、IL-10、D-D和ET-1水平均明顯低于對照組，PT、APTT和NO均高于對照組。結果表明了利伐沙班相比華法林能明顯降低機體炎癥反應，改善凝血功能和血管內皮功能。由于在APTE的血栓形成過程與炎性反應的參與有重要聯系，患者機體的炎癥反應能夠抑制纖溶并促進血栓的形成，進一步對血管內皮功能造成不利影響，而利伐沙班已被證實可通過降低血液中的炎癥因子而減輕機體的炎癥反應，改善APTE患者的血管內皮功能，進一步防止血栓形成[19]。

已有研究[20]指出，RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、TAPSE和Tei指數可用于綜合評價心臟的右心室功能。NT-pro BNP已被證實可作為心功能的重要標志物，在心室壓力與容量負荷增高時血漿NT-pro BNP水平也出現迅速升高。本研究中觀察組的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指數均明顯低于治療前，RVFAC、TAPSE明顯高于治療前；且觀察組患者的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指數均明顯低于對照組，RVFAC、TAPSE明顯高于對照組。結果表明，利伐沙班和華法林均能有效改善APTE患者右心室功能，且與華法林相比，利伐沙班的效果更顯著，其原因可能與利伐沙班能夠減輕患者機體炎癥反應和抑制血小板聚集和活化有關。

綜上所述，相比華法林，口服利伐沙班進行抗凝治療能有效減輕APTE患者炎癥反應，改善血管內皮功能和右心室功能，具有更高的治療療效和安全性。