單純全身麻醉與復合硬膜外應用右美托咪定和嗎啡麻醉203例對比研究

盧志方，郭 斌，董補懷，高子軍

西安交通大學附屬紅會醫院(西安 710054)

腸道手術會引起腸道蠕動功能受損，導致術后腸梗阻的發生率增加[1]。硬膜外聯合應用嗎啡和局麻藥的術后鎮痛模式效果很好且有一定優勢，并且在臨床中普遍采用。然而，術后硬膜外注射嗎啡可以激活阿片類受體，進一步降低胃腸道的蠕動[2]。一個理想的硬膜外麻醉方法對術后鎮痛是非常有必要的。

右美托咪定是高選擇性α2腎上腺受體激動劑，既有鎮靜作用，又有鎮痛作用并且無明顯呼吸抑制[3-4]。在過去的幾年里,右美托咪定已經被應用于周圍神經的神經傳導阻滯[5]，與局麻藥聯合應用于脊髓軸索或者硬膜外的麻醉[6]。在這些研究中,右美托咪定被用于麻醉中幾乎沒有副作用。在我們先前的研究中,硬膜外注射右美托咪定不僅能顯著加強局部麻醉劑的作用，也在一定程度上縮短腎切除術后患者的首次排氣的時間[7]。盡管沒有顯著的差異被觀察到，實際上我們認為這一現象對患者是有益的并且硬膜外注射右美托咪定是有利于患者的胃腸蠕動功能恢復的。本研究對2019年6月至2019年11月在哈爾濱醫科大學附屬二院進行結直腸癌手術的203例患者的臨床資料進行回顧性分析，目的就是研究硬膜外使用低濃度右美托咪定對結、直腸術后胃腸道蠕動功能的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2019年6月至2019年11月在哈爾濱醫科大學第二醫院接受結、直腸切除術且ASA分級為Ⅰ/Ⅱ級的患者203例，男117例，女86例，平均年齡59歲。根據麻醉方法的不同隨機分為硬膜外使用右美托咪定聯合左旋布比卡因68例，硬膜外使用嗎啡聯合左旋布比卡因66例，單純全憑靜脈麻醉69例。病例納入及排除標準：臨床資料齊全，手術通過中線進行開腹手術，所有切口吻合都通過使用機械訂書器。患者在圍手術期期間都接受同樣的人文關懷，并且在術后第一個24 h可以經口攝入總量很少的水。術后24 h之后,患者被允許攝入少量半固態食物。不允許攝入正常的飲食，直到第一次排氣之后。不能有神經或精神疾病,包括已知的對局麻藥過敏，糖尿病、胃腸蠕動障礙和中線開腹手術病史，腎或肝功能不全，出血或凝血試驗異常，正在接受抗凝或緊急手術。

將患者按不同麻醉的方法分為三組，分別為右美托咪定組(D組)68例，嗎啡組(M組)66例，全麻組(G組)69例。三組在基本數據和手術因素方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2 準備和實施麻醉 通過語言評分量表(VRS，0～10)評估術后疼痛。對患者解釋這一量表的使用。在基礎測量和置入硬膜外導管前5 min所有患者給予靜脈注射咪達唑侖2.0 mg和芬太尼0.05 mg。基礎測量包括心率(HR)、無創動脈血壓、呼吸頻率、外周血氧飽和度。使用直入法將硬膜外導管放置于T10/11間隙。硬膜外腔的定位通過使用鹽水負壓吸入和2%利多卡因加入1∶200000腎上腺素3.0 ml檢測是否在鞘內或誤入血管內。硬膜外給予0.33%左旋布比卡因，當感覺平面達到理想水平，患者經過2 mg/kg 1%異丙酚、3 μg/kg芬太尼和0.1 mg/kg維庫溴銨誘導后行氣管插管，全身麻醉維的維持應用2 L/min 50%O2和1.3 %～2.0%七氟醚并使用半封閉式循環系統。0.1 mg/(kg·h)維庫溴銨用于術中肌肉松弛的維持。每隔1 h給予患者0.5%左旋布比卡因5 ml直到手術結束。全麻組術中維持鎮痛使用鹽酸瑞芬太尼1 μg/(kg·min)。經右側鎖骨下靜脈置入中心靜脈導管用于患者圍手術期及術后靜脈營養的給予。當外科醫生關閉腹膜時,持續硬膜外鎮痛泵連接到硬膜外導管可以提供持續48 h的術后鎮痛。右美托咪定組(D組)：開始關腹時，硬膜外給予0.5 μg/kg右美托咪定(稀釋至3 ml)，然后連接硬膜外輸注泵(總量：150 ml；右美濃度：0.5 μg/ml即80 μg；左布比濃度：0.125%)。嗎啡組(M組)：開始關腹時，硬膜外給予0.03 mg/kg嗎啡(稀釋至3 ml)，然后連接硬膜外輸注泵(總量：150 ml；嗎啡濃度：0.003%；左布比濃度：0.125%)。單純全憑靜脈麻醉組(G組)：開始關腹時，靜脈給予氟比洛芬酯2 mg/kg，術后連接靜脈自控鎮痛泵[總量：150 ml；舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)]。

結 果

1 術后疼痛控制的評價 D組與M組之間第一次給予總鎮痛藥劑量和給予鎮痛藥的時間比較無統計學差異(P>0.05)。與D組M組比較，無論在安靜還是活動狀態下的各個時段中VRS都明顯更低，且第一次給予鎮痛藥的時間更長，給予總鎮痛藥的劑量顯著增多(P<0.05)。D組與G組相比，無論在安靜還是活動狀態下的各個時段中VRS都明顯更低，且第一次給予鎮痛藥的時間更長，給予總鎮痛藥的劑量顯著減少(P<0.05)。見表2。

表2 三組第一次給予總鎮痛藥劑量和給予鎮痛藥的時間比較

注：D組與G組比較，*P<0.05;D組與G組、M組比較，#P<0.05

2 術后48 h安靜疼痛評分 三組患者的鎮痛評分在不同時間點上比較差異有統計學意義(P<0.05)， 三組患者的鎮痛評分在同一時間點上比較差異有統計學意義(P<0.05)，D組和M組間同一時間點鎮痛評分比較差異無統計學意義(P>0.05),G組和D組、M組間鎮痛評分比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 術后48 h運動疼痛評分 三組患者的鎮痛評分在不同時間點上比較差異有統計學意義(P<0.05)，三組患者的鎮痛評分在同一時間點上比較差異有統計學意義(P<0.05) ，D組和M組、G組間鎮痛評分比較差異均有統計學意義(P<0.05)，M組和G組間鎮痛評分比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 三組術后48 h安靜疼痛評分(分)

表4 三組術后48 h運動疼痛評分(分)

4 評估胃腸蠕動的恢復 術后初次排氣時間D組與M組比較差異有統計學意義(P<0.05)。初次排便時間D組與M組比較差異有統計學意義(P<0.05)。術后初次排氣時間D組與G組比較差異有統計學意義(P<0.05)。初次排便時間D組與G組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 三組術后初次排便、排氣時間(h)

注：M組、G組與D組比較，*P<0.05

5 M組、G組術后鎮痛藥不良反應的比較 D組與M組、G組比較，患者有更低的惡心嘔吐和皮膚瘙癢的發生率(P<0.05)，但心動過緩和低血壓的發生率三組間比較沒有統計學差異。三組中沒有一個患者表現出神經癥狀。見表6。

表6 三組術后不良反應比較(%)

注：M組、G組與D組相比,*P<0.05

討 論

本研究中發現,硬膜外復合應用低濃度右美托咪定與左旋布比卡因的患者的術后鎮痛效果與硬膜外復合應用嗎啡和左旋布比卡因有同樣良好的鎮痛效果，且鎮痛效果都明顯優于單純全麻。此外，胃腸蠕動功能得到了顯著改善。這個劑量的右美托咪定沒有造成如低血壓、心動過緩或神經癥狀等的副作用，同時也降低了惡心、嘔吐和皮膚瘙癢的發生率。這將會對接受腸道手術患者或合并有影響胃腸道蠕動功能疾病的患者有益處。

目前右美托咪定在調節硬膜外內的鎮痛機制仍不清楚，但可能與兩方面有關。一方面，右美托咪定增強了局麻藥的鎮痛效果。我們知道右美托咪定與α2A、α2B、α2C腎上腺素受體具有高親和力[8]。Yoshitomi[9]和他的團隊發現，α2腎上腺素受體激動劑通過作用于α2A腎上腺素受體呈劑量依賴性的增強局麻醉藥作用。因此,在我們的研究中硬膜外應用右美托咪定的鎮痛調節可能與左旋布比卡因起到協同作用。另一方面，硬膜外注射右美托咪定本身也可能提供鎮痛作用。首先，由于它的親脂性，右美托咪定可以迅速進入在腦脊液并產生中樞鎮痛作用[3]。此外，通過脊髓、神經軸索、末梢等部位也可介導鎮痛效應。研究發現，腎上腺素受體激動劑可以抑制脊髓肽的釋放，也抑制背角感受傷害的神經元[10]。

本研究發現硬膜外注射低劑量右美托咪定縮短術后第一次排氣和排便的時間，這些結果與先前的研究一致。之前一項研究評價在給人體輸注右美托咪定對胃腸道的影響，結果顯示右美托咪定并未明顯抑制胃排空[11]。此外,當大鼠遭受腹膜炎大大抑制了回腸自發收縮的振幅和頻率時腸道蠕動甚至加劇。本研究中右美托咪定和嗎啡之間的不同效應也可能對術后初次排氣、排便時間有一定的影響。動物研究表明右美托咪定只有微弱抑制胃排空的作用。雖然腸道運輸是抑制，但這種抑制比嗎啡弱很多[7]。這項研究發現，與右美托咪定鎮痛效應的ED50(50%有效劑量)相比較，其遠低于對胃排空效應的ED50。 然而,嗎啡的ED50鎮痛效應包括對胃排空的影響。 因此,右美托咪定的鎮痛劑量不像嗎啡那樣有強烈的抑制胃排空作用。 這些結果揭示了，至少與嗎啡相比右美托咪定對胃腸蠕動存在有益的效果。

本研究中，在給硬膜外注射時不用防腐劑，僅用左旋布比卡因、右美托咪定和鹽水。 一個動物實驗研究發現硬膜外給予右美托咪定可能對髓鞘產生有害影響，這可能與右美托咪定的pH值有關。 麻醉藥溶液的低pH值曾被懷疑導致神經毒性，但后來被徹底否定[12]。在我們的研究中沒有發現一位患者在術后24 h、48 h、72 h和7 d的評估中有神經損傷癥狀，如疼痛、 麻木和乏力等。這個結果與許多先前的研究結果一致，表明本研究的硬膜外麻醉方案對術后鎮痛是安全的。許多研究已經使用右美托咪定在周圍神經部阻滯、鞘內或硬膜外注射都沒有神經損傷的報道，并且其中的很多研究在硬膜外使用右美托咪定劑量大于我們本次研究中所使用的劑量[13-15]。在我們這項研究中，如果說安全性是與劑量相關的，那么在很長一段時間內使用更低的有效劑量對安全性來說是很有意義的。動物實驗結果也證明鞘內注射右美托咪定是安全的。在這個實驗中顯示,右美托咪定對脊髓沒有明顯的病理影響，相反，它可能對利諾卡因誘發神經細胞死亡有保護作用[16]。

在我們的研究中有兩個局限性：我們所使用的評價胃腸蠕動的參數是臨床參數，然而閃爍法記錄腸胃蠕動被認為是金標準。在本研究中我們未能進一步做對于硬膜外注射低劑量的右美托咪定與嗎啡相比對胃腸蠕動功能改善的影響機制研究。有待于今后進一步做機制研究，以指導臨床用藥。