血清癌胚抗原對表皮生長因子受體基因突變非小細胞肺癌分子靶向治療療效的預測價值

王翠翠，耿利民

1.陜西省渭南市中心醫院(渭南714000)；2.陜西省安康市中心醫院(安康725000)

非小細胞癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常見的病理類型，約占整個肺癌患者的80%，且確診后約有70%的患者已處于晚期階段而失去手術時機。隨著分子生物學檢測技術的普及和發展，有研究表明，臨床中約有40%～50%的NSCLC患者存在表皮生長因子受體(Epithelial growth factor receptor,EGFR)基因突變[1]，對于此類患者，傳統化療已很難滿足臨床的治療需求，近些年，以表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為代表的分子靶向治療為NSCLC患者帶來新的希望，且被臨床推薦為EGFR基因突變的晚期患者一線治療方案[2]。當前，如何早期評價及預測此類分子靶向治療的療效及預后一直是腫瘤科關注的重點問題，既往常借助于影像學手段進行評估，然而在治療過程中EGFR-TKIs存在一定耐藥性[3]，早期利用影像學檢查并不能靈敏的做出準確的預判。癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)是臨床常見的腫瘤標志物之一，可準確反映腫瘤細胞增殖程度與腫瘤負荷，且與肺癌的轉移擴散、復發消退密切相關[4]。本研究旨在探討血清CEA對EGFR基因突變的晚期NSCLC患者分子靶向治療療效的預測價值。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年1月至2019年1月我院收治的EGFR基因突變的晚期NSCLC患者82例為研究對象，納入的82例患者，男20例，女19例；年齡41～71歲，平均(56.34±7.19)歲。病例納入標準：①診斷參照《中國非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體基因突變檢測專家共識(2016版)》[5]相關標準，且均經過細胞學或病理組織學證實為EGFR基因突變；②臨床分期屬于Ⅲb、Ⅳ期，且預期生存時間≥3個月；③患者均有≥1個可臨床測量的腫瘤病灶。排除標準：對EGFR-TKIs藥物過敏或不耐受者，主要臨床資料缺失者。

2 治療方法 納入的患者均給予口服EGFR-TKIs治療，其中吉非替尼，250 mg/次，1次/d；埃克替尼，125 mg/次，1次/d；厄洛替尼，150 mg/次，1次/d。1個月為1個療程，所有患者均治療2個療程。

3 觀察指標 ①血清CEA的測定。抽取空腹靜脈血標本5 ml，離心10 min(2500 r/min)后取上清液，放置于-80 ℃冰箱內保存待測，CEA以電化學發光免疫法進行測定(試劑盒購自美國雅培公司)，血清CEA正常參考值為0～5 ng/ml。②療效評定。參照世界衛生組織(WHO)發布的實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)實施療效評定[6]。分為4個等級[進展(PD)、穩定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)]。CR+PR為有效；CR+PR+SD為控制。無進展生存時間(PFS)定義為患者從開始治療直至發生腫瘤進展或死亡的時間。

結 果

1 不同近期預后的晚期NSCLC患者治療前后血清CEA比較 納入的82例患者經過EGFR-TKIs治療有效率為30.49%(25/82)，控制率為64.63%(53/82)。與治療前比較，CR+PR患者經治療后的血清CEA水平明顯降低(P<0.05)，PD患者經治療后血清CEA水平明顯增加(P<0.05)， SD患者則未見明顯變化(P>0.05)。見表1。

表1 不同近期預后晚期NSCLC患者治療前后血清CEA比較(ng/ml)

2 晚期NSCLC患者不同臨床特征與近期療效的相關性比較 不同性別、年齡、吸煙史、病理類型、臨床分期、ECOG體能狀態評分、治療藥物、治療線數的患者近期療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療前基線CEA≥5 ng/ml的NSCLC患者臨床療效顯著高于CEA<5 ng/ml者，差異無統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 不同水平CEA的晚期NSCLC患者PFS生存曲線比較 采用Kaplan-Meier法繪制的PFS生存曲線顯示，CEA≥5 ng/ml組與CEA<5 ng/ml組PFS分別為12.14個月(95%CI:6.53～21.20個月)和8.45個月(95%CI:5.20～15.71個月)，兩組經Log-rank檢驗比較差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

表2 晚期NSCLC患者不同臨床特征與近期療效的相關性比較[例(%)]

圖1 不同水平CEA的晚期NSCLC患者PFS生存曲線比較

討 論

EGFR基因突變在NSCLC中較為常見，有研究表明，在肺腺癌中其突變率約為50.2%，肺鱗癌患者突變率稍低，但也到達了14%～25%[7-8]。目前，以突變的EGFR基因為治療靶點的分子靶向治療成為了晚期、復發或轉移NSCLC患者的重要手段。EGFR-TKIs是臨床常用的靶向藥物，此類藥物療效較為確定，且毒副反應較輕，可顯著延長患者PSF[8-9]。現代藥理學研究表明，EGFR-TKIs可競爭性的與EGFR-酪氨酸激酶相結合，從而發揮阻斷EGFR激活及其誘導的腫瘤細胞信號傳導通路，抑制細胞周期進程和腫瘤細胞浸潤擴散，促進腫瘤細胞凋亡的功能[10]。NSCLC患者經EGFR-TKIs治療的療效和預后評估手段仍存在一定局限性，本研究通過監測治療前后、不同臨床特征患者的血清CEA水平，為此類患者靶向治療療效和預后的評估提供了參考依據。

CEA是一種具有特殊生理功能的可溶性糖蛋白，在健康人群中幾乎不被測出，而在乳腺癌、消化道惡性腫瘤、肺癌中可出現不同程度的表達增高[11]。有研究表明，CEA參與了細胞黏附過程，在腫瘤細胞擴散轉移扮演了關鍵的角色，此外，CEA還能間接評價NSCLC患者腫瘤細胞增殖與生長狀況[12]。有文獻報道已證實，EGFR-TKIs治療可通過降低肺癌患者的腫瘤細胞代謝能力與腫瘤負荷，從而下調外周血CEA表達水平[13]。當經過靶向治療后外周血CEA表達水平未能有效降低，甚至仍保持在高水平表達狀態，則提示晚期NSCLC患者治療療效較差，腫瘤細胞仍處于活躍增殖狀態。本研究結果顯示，在治療有效的患者中(CR+PR)血清CEA水平較治療前明顯降低，提示了CEA可作為評價NSCLC患者靶向治療療效的有效腫瘤標記物。

CEA檢測具有可重復性強，成本低廉、操作簡單等諸多優點，同時監測血清CEA表達水平可以評估晚期NSCLC患者復發和轉移、治療情況。本研究結果顯示，與CEA<5 ng/ml患者比較，治療前CEA≥5 ng/ml的肺癌患者治療療效明顯較高，且差異有統計學意義。提示了治療前高水平CEA的肺癌患者對于分子靶向治療更為敏感，可能是EGFR-TKIs治療有效的早期預測信號。有研究表明，高水平CEA還與EGFR基因突變密切相關，突變的EGFR基因可激活下游信號通路，不僅抑制了腫瘤細胞凋亡，還導致了抗細胞凋亡的CEA表達水平代償性增高，EGFR突變率越高，則CEA水平越高[14-15]。因此，間接推斷治療前高水平CEA與晚期NSCLC患者EGFR-TKIs治療療效具有相關性。本研究采用Kaplan-Meier法繪制的PFS曲線顯示，治療前CEA≥5 ng/ml組的中位PFS顯著優于CEA<5 ng/ml組，差異有統計學意義。這也提示了治療前基線CEA水平可以作為評價此類患者靶向治療后預后情況的預測指標。

與既往的研究比較，本研究不僅探討了EGFR-TKIs治療療效，還分析了血清CEA對晚期NSCLC患者分子靶向治療后的療效和預后的評估價值和意義。治療前高水平CEA患者常預示著可能取得更好的靶向治療療效，治療后CEA水平降低越顯著，則可能對靶向治療更為敏感，療效更為確定，且可能得到更長的PFS。本研究仍存在一定局限性，如納入樣本量有限，且屬于單中心病例，因此還需要在今后臨床工作中擴大樣本量做多中心的臨床研究以證實本結論。