培美曲塞聯合順鉑治療非小細胞肺癌療效及對患者細胞角質抗原21-1、磷酸化細胞外信號調節激酶水平的影響研究*

王冠杰，王 鵬

西安市中心醫院腫瘤科(西安710000)

近年來，肺癌的發病率呈現上升趨勢，其中非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)為肺癌的主要類型，其早期臨床癥狀并不典型，發現時往往已至中晚期，手術治療效果不佳，臨床中一般采取化療作為主要的治療方法[1]。培美曲塞在機體中可對葉酸的代謝產生阻礙作用，以達到對腫瘤細胞的殺滅效果，目前已被應用于骨肉瘤、胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤的治療中[2]。研究發現，細胞角質抗原21-1(Cytokeratin antigen 21-1，CYFRA21-1)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen125，CA125)、磷酸化細胞外信號調節激酶(Phosphorylated extracellular signal-regulated kinase ，p-ERK)水平均與NSCLC發生、發展、預后等密切相關，為診斷NSCLC的特異性指標[3]。本研究納入NSCLC患者94例，對培美曲塞聯合順鉑對NSCLC的治療效果及不同病理分型患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平的變化進行了研究，以期為臨床應用提供參考。

資料與方法

1 一般資料 納入2017年1月至2019年3月我院收治的NSCLC患者94例，隨機分為對照組和觀察組，各47例。其中對照組男29例，女18例，年齡36～68歲，平均(56.49±5.58)歲，病理分型中腺癌21例，鱗癌17例，腺鱗癌9例，TNM分期中Ⅲa期13例，Ⅲb期14例，Ⅳ期20例，病灶直徑2～6 cm，平均(3.56±0.67)cm。觀察組男31例，女16例，年齡36～68歲，平均(56.49±5.58)歲，病理分型中腺癌24例，鱗癌15例，腺鱗癌8例，TNM分期中Ⅲa期11例，Ⅲb期14例，Ⅳ期22例，病灶直徑2～5 cm，平均(3.64±0.71)cm。兩組在年齡、病理分型、TNM分期等的一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。兩組患者均對本研究知情同意，本研究經醫學倫理委員會審核后進行。病例納入標準：符合NSCLC的相關診斷標準，且均為初次確診；TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期；臨床資料齊全；可測量病灶≥1個；治療前CYFRA21-1、p-ERK等腫瘤標志物水平至少1項存在異常。排除標準：過敏體質者；近6個月內化療史；嚴重肝、心臟、腎功能不全；合并其他惡性腫瘤；嚴重感染者；預期生存期≤3個月；凝血功能障礙；Karnofsky評分≤60分；中途退出者。

2 治療方法 兩組在治療過程中均進行止吐、水化等的常規治療。對照組患者每周用藥方案：使用多西他賽(國藥準字H20093092)聯合順鉑(國藥準字H37021362)進行治療，第1～3天，順鉑靜脈滴注劑量為25 mg/m2，每日1次。第1天，多西他賽靜脈注射劑量為75 mg/m2，每日1次。觀察組每周用藥方案：使用培美曲塞(國藥準字H20080262)聯合順鉑進行治療，順鉑使用方法同對照組，第1天，培美曲塞靜脈注射劑量為500 mg/m2，每日1次。每3周作為1個療程，兩組均治療3個療程。

3 觀察指標

3.1 近期療效和1年生存率：于治療后1周，對兩組的近期治療效果進行比較，治療有效率=(完全緩解+部分緩解)×100%/總病例數。其中療效評價標準：完全緩解，治療后，原病灶消失，未出現新病灶，持續時間≥4周；部分緩解，治療后，患者病灶縮小≥30%，持續時間≥4周；穩定，治療后，患者病灶縮小≤30%，或者增加≤20%；進展，治療后，患者病灶增加>20%。對兩組患者均進行為期1年的隨訪，比較兩組的1年生存率。

3.2 實驗室指標：使用電化學發光法測定CYFRA21-1、CA125水平，p-ERK水平使用ELISA法進行測定。比較兩組治療前后的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平。對不同病理分型(腺癌、鱗癌和腺鱗癌)治療前后的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平進行比較。

3.3 不良反應：對兩組治療過程中的不良反應進行比較，包括惡心嘔吐、便秘、肝功能損害、脫發、白細胞計數減少等。

結 果

1 兩組的近期治療效果和1年生存率比較 對照組的治療有效率明顯低于觀察組(P<0.05)。兩組的1年生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組治療前后的實驗室指標比較 治療前，兩組的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯降低(P<0.05)，其中對照組CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯高于觀察組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組的治療效果比較[例(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

表2 兩組治療前后的實驗室指標比較

注：與對照組相比，*P<0.05；同組與治療前相比，#P<0.05

3 不同病理分型NSCLC患者治療前后的實驗室指標比較 治療前，鱗癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯高于腺癌和鱗腺癌患者(P<0.05)，腺癌和鱗腺癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，NSCLC不同病理分型患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯下降(P<0.05)，其中鱗癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯高于腺癌和鱗腺癌患者(P<0.05)，腺癌和鱗腺癌患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

4 兩組的不良反應比較 兩組便秘、脫發等的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，對照組惡心嘔吐、肝功能損害和白細胞計數減少的發生率明顯高于觀察組(P<0.05)。見表4。

表3 不同病理分型NSCLC患者治療前后的實驗室指標比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05；同時間，與腺癌相比，#P<0.05；同時間，與鱗癌相比，△P<0.05

表4 兩組的不良反應比較[例(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

討 論

NSCLC約占肺癌的79%，其病死率高，發現時往往已至Ⅲ-Ⅳ期，已喪失最佳手術時機，化療為增加NSCLC患者有效生存期的主要方法[4]。順鉑等鉑類藥物為臨床中治療NSCLC的常用藥物，能夠對DNA的復制產生有效的抑制，進而達到抗癌效果[5]。多西他賽能夠有效促進微管蛋白的聚集，對腫瘤細胞的分裂產生抑制效果，進而達到對腫瘤的治療效果，目前已經成為NSCLC治療的標準化療藥物[6]。研究發現，順鉑聯合多西他賽進行NSCLC的治療，能夠有效延長患者生存期，然而，治療期間不良反應發生率較多，患者耐受性較差[7]。培美曲塞屬于治療NSCLC的新型藥物，能夠對二氫葉酸還原酶等葉酸依賴性酶進行多靶點的阻斷，抑制腫瘤細胞的增殖和代謝，進而對疾病的進展起到阻礙效果[8]。本研究發現，與多西他賽聯合順鉑治療NSCLC相比，培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC的近期療效和安全性明顯較好，然而1年生存率相比，差異并無統計學意義，這提示培美曲塞聯合順鉑對于NSCLC具有良好的疾病控制率和安全性，而關于1年生存率的比較，還需擴大樣本進行更為深入的研究。

目前研究認為，通過對化療的治療效果進行監測，有助于對患者預后及后期治療進行有效的評估和預測[9]。其中CT等影像學檢查手段雖然能夠對化療療效進行一定的評估，然而當疾病進展緩慢時，檢查結果往往靈敏度較低，且極易受病灶尺寸、邊界等因素的影響[10]。臨床研究認為，CYFRA21-1、CA125、p-ERK等實驗室指標的變化均可對NSCLC患者病情發生、發展情況進行有效反映，且均具有良好的診斷靈敏度[11]。其中，正常條件下，CYFRA21-1在機體中水平較低，當發生肺癌等惡性腫瘤時，由于細胞角蛋白19在機體被快速代謝，進而導致CYFRA21-1水平的快速上升[12]。ERK屬于信號轉導蛋白，在機體中主要負責絲裂原信號的傳遞，在被活化后，轉化為p-ERK，參與細胞增殖、分化等各項生理活動[13]。對于惡性腫瘤患者，p-ERK往往異常增加，促使腫瘤新生血管的生成，提高血管通透性，進而參與到惡性腫瘤的發生、發展中。CA125屬于臨床中常見的腫瘤標志物，目前已被公認為其在機體中的異常增加與惡性腫瘤的發生發展密切相關。

本研究對CYFRA21-1、CA125、p-ERK在NSCLC患者治療前后的變化進行了比較，結果表明，治療后，CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平均明顯降低，而培美曲塞聯合順鉑治療下效果更為明顯，提示培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC，可能是通過下調CYFRA21-1、CA125、p-ERK等的水平進行的。而對于不同病理分型NSCLC患者治療前后CYFRA21-1、CA125、p-ERK水平的變化發現，治療后，患者CYFRA21-1、CA125、p-ERK的水平均明顯降低，而鱗癌組治療前后CYFRA21-1、CA125、p-ERK的水平均明顯高于腺癌和腺鱗癌，表明相較于腺癌和腺鱗癌，CYFRA21-1、CA125、p-ERK的變化在鱗癌患者中更為敏感[14-15]。

綜上所述，培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC的療效和安全性均較好， CYFRA21-1、CA125、p-ERK的水平經治療后在不同病理分期患者中均明顯下降，可作為評價NSCLC化療效果的有效指標。