丹芪益腎湯聯合西醫常規治療早期糖尿病腎病療效觀察

吳 晞 譚 雯 蔣 琳

(復旦大學附屬華山醫院內分泌科，上海 200040)

我國是糖尿病的高發國家之一，調查顯示，隨著糖尿病的發病率日益增高，成年人發病率約為9.7%[1-2]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的一種慢性進展性并發癥，病因是長期慢性高血糖導致腎損害[3]，病變可累及腎小球、腎小管、腎血管、腎間質等，是導致慢性腎功能不全的主要病因。DN主要表現為持續性白蛋白尿，腎小球濾過率進行性下降，發病約占糖尿病患者的30%～50%[4]。DN會出現代謝紊亂，腎功能受損，腎臟纖維化改變，最終發展為腎衰竭，嚴重影響患者的生活質量及生命安全[5]。早期積極有效的治療是阻止疾病進展的有效方法。現代醫學治療DN主要為降糖、降壓、調脂結合生活飲食干預等基礎治療[6]，但治療后患者癥狀改善不明顯，獲益患者不多。2017-01—2017-12，我們采用丹芪益腎湯聯合西醫常規治療早期DN 71例，并與西醫常規治療71例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部142例均為我院內分泌科門診早期DN患者，按照隨機數字表法分為2組，每組71例，最終完成研究135例。治療組67例，男34例，女33例；年齡32～70歲，平均(62.03±14.24)歲；DN病程1～18年，平均(6.01±0.99)年；體質量指數(BMI)24.19±4.02；合并癥：原發性高血壓37例，高脂血癥28例。對照組68例，男35例，女33例；年齡33～69歲，平均(61.07±14.22)歲；DN病程1～18年，平均(5.99±1.21)年；BMI 24.17±3.92；合并癥：原發性高血壓36例，高脂血癥29例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組制訂的《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[7]確診為早期DN。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]，辨證為氣陰兩虛、脈絡瘀結證。

1.2.2 納入標準 ①符合以上中、西醫診斷標準；②年齡30～70周歲；③患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①其他類型糖尿病，如1型糖尿病、妊娠期糖尿病等；②妊娠期或哺乳期婦女；③入組前1個月內出現糖尿病高滲狀態、酮癥酸中毒等危重癥者；④合并下肢血管病變、腦血管意外等大血管并發癥者；⑤合并心、肝、腎、血液等嚴重原發性疾病者。

1.2.4 剔除標準 失訪患者；自覺療效差，退出治療者，或治療依從性差，勸其退出者；出現嚴重并發癥或不良事件者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。①降糖治療：根據患者情況予雙胍類、磺脲類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑、胰島素等降糖藥；②降壓治療：合并高血壓患者予血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類降壓藥；③調脂治療：合并高脂血癥患者予他汀類藥物；④綜合治療：指導患者合理飲食，規律作息，適當運動。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用丹芪益腎湯治療。藥物組成:丹參、黃芪各50 g，沙參、黨參、石韋各30 g，澤瀉、生地黃、山茱萸15 g。合并高脂血癥者加決明子、山楂、茵陳；原發性高血壓者加鉤藤、天麻、磁石；面部紅赤、心煩不寐者加枳實、竹茹、梔子。日1劑，水煎共取汁400 mL，分早、晚飯后2次服。另水蛭3 g研末吞服，日1次。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后尿蛋白指標[尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)、24 h尿蛋白定量(24 h UTP)]、血糖指標[空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、營養學指標[血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、血紅蛋白(Hb)]、腎功能指標[血清β2微球蛋白(β2-MG)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)]及氧化應激指標[總抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]水平變化，以及不良反應情況。采用南京舒普思達醫療設備有限公司生產的PUXS-300型全自動生化分析儀，血清Cr、HbA1c、Alb、PA、Hb采用化學發光法，β2-MG、UA采用放射免疫法，尿微量白蛋白、Cr采用速率散射比濁法。24 h UTP采用南京舒普思達醫療設備有限公司生產的PUXS-300型尿液分析儀檢測。T-AOC、SOD、MDA采用上海榮盛生物技術有限公司生產的全自動生化分析儀進行測定，采用酶聯免疫吸附法。

1.5 療效標準 顯效：癥狀、體征基本消失， 24 h尿白蛋白排泄率(UAER)降低≥ 50%，腎功能指標恢復正常；有效：癥狀、體征有所好轉， 24 h UAER 降低20%～50%，腎功能指標有所好轉；無效：癥狀、體征無任何好轉， 24 h UAER 降低≤20%[9]。

2 結 果

2.1 病例完成情況 入組病例共142例，最終完成135例，其中治療組最終完成67例，對照組最終完成68例。脫落原因：①納入后未按照試驗方案進行治療者；②觀察過程中自行或親屬要求退出試驗者；③資料不全，影響最終效果判斷者。

2.2 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組療效優于對照組。

2.3 2組治療前后尿蛋白指標比較 見表2。

治療組(n=67)治療前治療后對照組(n=68)治療前治療后ACR74.59±11.9768.06±10.81?73.28±12.6467.93±11.27?24 h UTP(mg)377.82±53.67291.59±41.29?△374.26±60.48340.51±50.15?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療后2組ACR、24 h UTP均較本組治療前降低(P<0.05)。治療后2組ACR組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療組24 h UTP低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血糖指標比較 見表3。

治療組(n=67)治療前治療后對照組(n=68)治療前治療后FPG(mmol/L)7.89±0.966.76±0.71?7.82±1.076.89±0.81?HbA1c(%)7.71±0.916.82±0.86?7.69±0.867.04±0.74?

與本組治療前比較，*P<0.05

由表3可見，治療后2組FPG、HbA1c均較本組治療前降低(P<0.05)，但2組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后營養學指標比較 見表4。

治療組(n=67)治療前治療后對照組(n=68)治療前治療后Alb(g/L)23.82±3.0846.09±4.25?△35.61±3.3245.98±4.22?PA(mg/L)237.79±22.85297.53±28.82?△252.83±27.74296.99±28.76?Hb(g/L)61.36±7.51101.35±11.01?△72.73±9.26100.87±10.95?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，治療后2組Alb、PA及Hb均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。

2.6 2組治療前后腎功能指標比較 見表5。

治療組(n=67)治療前治療后對照組(n=68)治療前治療后β2-MG(mg/L)6.98±0.513.75±0.29?△7.09±0.535.39±0.27?Cr(μmol/L)192.93±14.83106.73±8.91?△193.65±15.01144.69±9.26?UA(μmol/L)437.74±31.62265.08±22.93?△437.02±31.28359.16±23.17?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表5可見，治療后2組β2-MG、Cr及UA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.7 2組治療前后氧化應激指標水平比較 見表6。

治療組(n=67)治療前治療后對照組(n=68)治療前治療后T-AOC(U/mL)9.13±0.5929.34±1.99?△9.17±0.6221.94±1.93?SOD(U/L)73.11±6.99108.37±8.92?△73.61±7.0399.04±9.16?MDA(μmol/L)9.15±0.642.59±0.23?△9.17±0.664.38±0.29?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表6可見，治療后2組T-AOC、SOD均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組均高于對照組(P<0.05)；治療后2組MDA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

2.8 2組不良反應發生情況比較 治療組67例，出現發熱1例，惡心1例，不良反應發生率2.99%；對照組68例，出現發熱3例，惡心6例，皮疹4例，瘙癢3例，不良反應發生率23.53%。治療組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

糖尿病是一種常見的內分泌代謝性疾病。DN為糖尿病并發癥，通常伴有血壓升高，引起蛋白尿濾過和排泄異常及終末期腎病，且使患者心血管疾病死亡風險增加[10-11]。DN的發病機制較為復雜，可能是多因素共同作用的結果。尿蛋白水平升高是反映DN病情嚴重程度的重要指標之一。腎小球濾過膜是阻止蛋白質等大分子物質濾過的最后屏障，由腎小球基底膜、足細胞與內皮細胞共同組成，蛋白尿的出現是由于腎小球濾過膜損害所致。近年來，隨著生化技術的發展，逐漸認識到足細胞在DN發生和發展中起著重要作用，被認為是引起腎小球硬化和蛋白尿的關鍵因素[12]。而且足細胞在分化成熟后就會失去再生功能，其數量減少會直接影響腎小球濾過膜的屏障功能，而且這種損傷是不可逆的。糖尿病患者的高血糖、終末糖基化產物、氧化應激、血流動力學改變、各種代謝紊亂都能導致足細胞損傷。足細胞的損傷與蛋白尿的出現有相互影響，互為因果的關系。

DN屬中醫學“消渴”“腎消”等范疇，為本虛標實之證，其本為腎、脾、肺受損，其中腎虛為病機根本，血瘀為病機要點。中醫學認為， DN 是消渴的變證，繼發于消渴氣陰兩虛基礎上，在整個病程發展過程中，日久氣陰虛甚，氣虛則血運無力，陰虛則虛火灼津，乃至脈絡瘀結[13-15]。其中“血瘀”既是致病因素，又是病理產物，貫穿于“腎消”始終，也是DN產生蛋白尿的中心環節[16]。丹芪益腎湯方中黃芪益氣健脾，為君藥；丹參活血祛瘀，為臣藥；黨參、山茱萸、沙參、生地黃益氣養陰補腎，為佐藥；石韋、澤瀉清熱利水，為使藥。諸藥合用，共奏補腎養陰、健脾益氣、活血化瘀之效。現代藥理研究表明，黃芪含多糖類、苷類、葉酸、氨基酸及黃酮類等多種化學成分，其中的有效成分皂苷、甲苷可以改善腎小球血流動力學的高濾過、高灌注和高壓力狀態，從而改善腎小球濾過屏障障礙，有效減少蛋白尿，達到改善腎功能的目的，降低早期DN患者24 h UTP[17-18]；丹參可延緩腎小球硬化，保護腎小球微血管內皮細胞,減少尿蛋白排泄[19]。陳殊君等[20]動物實驗研究發現，給予糖尿病大鼠由黃芪、大黃、丹參等中藥制成的尿毒清顆粒后，其尿白蛋白排泄率、血糖、血Cr、尿Cr較治療前明顯降低，認為尿毒清顆粒通過上調糖尿病大鼠足細胞相關蛋白的分子水平，從而改善腎臟病理，減輕足突融合，減輕足細胞的損傷。

ACR是糖尿病早期腎損傷的敏感指標，相對較為穩定，不受高血糖、運動、發熱、飲食中蛋白質的攝入、藥物等因素影響，是反映腎功能損傷的一項敏感指標。24 h UTP是一種可反映腎功能的尿液檢測指標，可體現腎小球濾過與重吸收功能。血清β2-MG、Cr及 UA可直觀體現腎功能現狀[21]。研究結果表明，治療后2組ACR、24 h UTP均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組24 h UTP低于對照組(P<0.05)；治療后2組β2-MG、Cr及UA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯合西醫常規治療早期DN較單純西醫常規治療可以更有效降低尿蛋白含量，提高腎小球濾過、重吸收能力，改善腎功能。

FPG為機體空腹狀態的血糖水平，可以體現機體的糖代謝水平；HbA1c能夠反映過去2～3個月血糖控制的平均水平，其不受偶爾一次血糖升高或降低的影響，可以比較全面地了解過去一段時間的血糖控制水平。研究結果表明，治療后2組FPG、HbA1c均較本組治療前降低(P<0.05)，但2組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

Alb是人體血清中最主要的蛋白質，維持機體營養與滲透壓。PA由肝細胞合成，在電泳分離時，常顯示在白蛋白的前方，其半衰期很短，比白蛋白和轉鐵蛋白具有更高的敏感性。Hb是紅細胞內運輸氧的特殊蛋白質，是使血液呈紅色的蛋白，由珠蛋白和血紅素組成，其珠蛋白部分是由2對不同的珠蛋白鏈(α鏈和β鏈)組成的四聚體。DN 患者存在蛋白質—能量代謝紊亂，加上食物攝入減少等，Alb、 PA及Hb水平明顯降低[22]。研究結果表明，治療后2組Alb、 PA 及Hb均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組均高于對照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯合西醫常規治療較單純西醫常規治療可以更好地改善早期DN患者的營養狀態。

T-AOC反映總抗氧化能力，SOD具有清除氧自由基，阻斷氧化反應的作用，MDA為脂質氧化終產物，其水平可反映氧化應激反應程度，與DN病情嚴重程度密切相關[23]。研究結果表明，治療后2組T-AOC、SOD均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組均高于對照組(P<0.05)；治療后2組MDA均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯合西醫常規治療較西醫常規治療早期DN可以更進一步提高機體的抗氧化、清除氧自由基能力。此外，從整體臨床療效來看，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，說明丹芪益腎湯聯合西醫常規治療的有效率及安全性均優于單純西醫常規治療。

綜上所述，丹芪益腎湯聯合西醫常規治療早期DN療效確切，可改善腎功能及營養狀況，減少機體氧化應激反應，降低不良反應，值得臨床推廣應用。