扶肺固腎膏聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺腎兩虛型慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床療效及對(duì)患者免疫功能的影響※

賴慶來(lái) 梁愛(ài)武 楊紅梅 廖海菲 梁青蓮 馮玉青 姚 梅 黃小玉 何妙儀

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 南寧 530011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以慢性氣道炎癥為主要特點(diǎn)的疾病，其特征為氣道氣流持續(xù)性受限[1-2]。引發(fā)COPD的病因比較復(fù)雜，吸入空氣中污染氣體及有害顆粒刺激導(dǎo)致氣道出現(xiàn)異常炎性反應(yīng)是主要原因。由于COPD發(fā)生率、死亡率均較高，并且治療難度大，預(yù)后較差，給許多家庭帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)壓力。COPD患病率隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸升高,據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，65歲以上人群患COPD的風(fēng)險(xiǎn)是40歲以下人群的5倍左右[3]。最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，COPD的全球患病率約為11.7%[4]。然而，目前COPD的發(fā)病機(jī)制不是很確切，仍需進(jìn)一步研究。隨著現(xiàn)代分子免疫學(xué)研究的發(fā)展,免疫分子及免疫細(xì)胞在COPD氣道慢性炎癥和氣道重塑中的作用越來(lái)越受到重視。臨床觀察到，COPD穩(wěn)定期患者仍會(huì)存在有不同程度的氣喘、氣促、胸悶、咳嗽、咯痰等癥狀,這些癥狀也極大地影響著患者生活質(zhì)量。有研究提示，提高COPD患者免疫功能可減輕臨床癥狀和減少每年發(fā)作次數(shù)，穩(wěn)定病情和控制病情進(jìn)一步發(fā)展[5]。吸入支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素以及兩者的復(fù)合制劑，抗感染、止咳化痰等是目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療COPD的主要方法，有一定的效果，但不能有效阻止病情進(jìn)行性發(fā)展[6]，仍缺少較有效的治療方法。積極探尋COPD有效的治療方法成為目前臨床亟需解決的問(wèn)題[7]。近年來(lái),中醫(yī)藥在防治COPD方面的研究取得了較大成就。中醫(yī)藥治療COPD不是針對(duì)某一指標(biāo),而是通過(guò)不同的靶點(diǎn)及途徑進(jìn)行整體調(diào)控[8-10]。2017-01—2018-06，我們采用扶肺固腎膏聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期40例，并與西醫(yī)常規(guī)治療40例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)免疫功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院(60例)及門(mén)診(20例)肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男28例，女12例；年齡48～80歲，平均(68.15±6.15)歲；病程5～29年，平均(12.81±9.51)年；肺功能分級(jí)[11]：Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)13例。對(duì)照組40例，男29例，女11例；年齡49～80歲，平均(68.55±7.35)歲；病程4～28年，平均(12.58±8.76)年；肺功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)14例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[11]確診。中醫(yī)診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)制訂的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南(2011版)》[12]，辨證為肺腎兩虛型。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺功能屬于Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)(重度和極重度);②年齡40～80歲;③患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺腫瘤、肺部炎癥、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化等其他相關(guān)肺部原發(fā)性疾病；②伴有其他系統(tǒng)比較嚴(yán)重的疾病或者并發(fā)癥，如心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾病；③合并有心、肝、腎功能不全者；④近1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者，或者近3個(gè)月使用全身性免疫抑制劑者；⑤近1個(gè)月出現(xiàn)病情急性加重發(fā)作者；⑥精神疾病患者；⑦對(duì)中藥或西藥過(guò)敏，或不愿意服用中藥者；⑧不愿意接受臨床觀察者。

1.2.4 剔除、脫落和中止標(biāo)準(zhǔn) ①入選后不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；②納入后沒(méi)有按要求規(guī)律服中藥及使用西藥者；③主動(dòng)提出退出者；④病情加重或急性發(fā)作，需要轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)治療者；⑤出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及嚴(yán)重不良反應(yīng)者；⑥治療過(guò)程中自然脫落、失訪或死亡者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予沙美特羅替卡松粉吸入劑(Glaxo wellcome production，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150325)50 μg吸入治療，日2次。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用扶肺固腎膏治療。藥物組成：炙黃芪20 g，黨參20 g，茯苓15 g，炒白術(shù)10 g，炙甘草5 g，陳皮10 g，法半夏10 g，熟地黃15 g，山茱萸9 g，澤瀉10 g，牡丹皮10 g，五味子10 g，補(bǔ)骨脂10 g，桃仁10 g，丹參10 g，沉香5 g，紫蘇子10 g，浙貝母15 g，膽南星10 g，磁石(先煎)20 g，生牡蠣(先煎)30 g，杏仁15 g，紫菀15 g。輔料均為木糖醇。中藥均由我院中藥房提供，中藥膏方制劑室制作并批量生產(chǎn)，將7劑中藥做成膏方300 g，用膏方瓶裝，冰箱保存，每次服用20 g，飯后溫開(kāi)水沖服，每日2次。服藥期間，禁止食用辛辣、生冷、油膩食物。治療期間患者需每個(gè)月返院復(fù)診1次。如服藥期間出現(xiàn)急性發(fā)作或其他不適，應(yīng)隨時(shí)就診。

1.3.3 療程 2組均治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后COPD評(píng)估測(cè)試量表(CAT)評(píng)分，第1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)，血清免疫球蛋白A(IgA)、IgM、IgG，血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及痰分泌性免疫球蛋白A(sIgA)情況。CAT評(píng)分：分值為0～40分，分為輕度影響(0～10分)、中度影響(11～20分)、重度影響(21～30分)和極重度影響(31～40分)[13]。采用肺功能儀(德國(guó)JAEGER)公司檢測(cè)FEV1%。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司流式細(xì)胞儀測(cè)定血清T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清IgA、IgM、IgG，試劑盒購(gòu)自中生北控生物科技股份有限公司。痰sIgA含量采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自蘇州卡爾文生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：主要癥狀和體征消失或大部分消失，證候積分減少≥95%；顯效：主要癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥70%，<95%；有效：主要癥狀和體征僅部分好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，<70%；無(wú)效：主要癥狀和體征均未好轉(zhuǎn)或加重，證候積分減少不足30%[14]。

2 結(jié) 果

2.1 2組病例剔除、脫落情況 治療組中有1例因不按要求服用中藥，剔除。對(duì)照組有1例因隨家屬到外地居住，未按要求及時(shí)回院復(fù)診，脫落。最終納入統(tǒng)計(jì)分析的病例為治療組39例，對(duì)照組39例。

2.2 2組臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后CAT評(píng)分及FEV1%比較 見(jiàn)表2。

治療組(n=39)治療前治療后對(duì)照組(n=39)治療前治療后CAT評(píng)分(分)17.13±4.5511.16±4.55?△18.63±4.8313.55±3.87?FEV1%(%)38.45±3.8541.07±8.0638.36±4.0740.48±9.07

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見(jiàn)，治療后2組CAT評(píng)分均降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組FEV1%與本組治療前及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平比較 見(jiàn)表3。

治療組(n=39)治療前治療后對(duì)照組(n=39)治療前治療后IgA1.58±0.311.85±0.24?△1.54±0.351.57±0.33IgM1.33±0.251.78±0.36?△1.38±0.321.41±0.31IgG9.48±0.4110.37±0.58?△9.24±0.349.35±0.37痰sIgA(μg/mL)0.302±0.0170.512±0.028?△0.303±0.0140.328±0.016

與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較, △P<0.05

由表3可見(jiàn)，治療后治療組血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平均升高(P<0.05)。治療后治療組血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較 見(jiàn)表4。

治療組(n=39)治療前治療后對(duì)照組(n=39)治療前治療后CD3+0.51±0.090.59±0.10?△0.48±0.080.49±0.09CD4+0.30±0.050.35±0.04?△0.30±0.050.32±0.04CD8+0.26±0.020.20±0.02?△0.26±0.030.24±0.02CD4+/CD8+1.23±0.311.95±0.43?△1.18±0.281.23±0.25

與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05

由表4可見(jiàn)，治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高(P<0.05)，血清CD8+降低(P<0.05)，且治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，血清CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

COPD是臨床常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,目前確切發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療主要以對(duì)癥治療為主，但不能有效阻止病情的進(jìn)行性發(fā)展。提高患者免疫功能可減輕臨床癥狀和減少患者每年發(fā)作的次數(shù)，控制病情進(jìn)一步發(fā)展。

COPD屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇[15-17]。COPD早期階段主要為肺臟感受外邪侵襲,導(dǎo)致肺失宣發(fā)和肅降，隨著病情的發(fā)展，最終導(dǎo)致肺、脾、腎三臟虧虛為本，痰濁瘀血內(nèi)阻為標(biāo)，肺腎兩虛是穩(wěn)定期常見(jiàn)證型[18-19]。腎為氣之根，肺為氣之主，長(zhǎng)期喘咳日久不愈，傷及肺腎之氣，肺腎之氣虛弱則水津不能被正常輸布而生痰飲；肺朝百脈，可助心行血，肺氣虛則致血瘀氣滯，加重痰、氣阻塞胸中。故肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期治以補(bǔ)益肺腎為主，輔以化痰、祛濕、活血、化瘀等方法，達(dá)到肺腎同治，扶正祛邪。

扶肺固腎膏由補(bǔ)肺湯、四君子湯、六味地黃湯、二陳湯加活血祛瘀藥化裁而成[20-21]。方中炙黃芪、黨參補(bǔ)益肺脾之氣；熟地黃補(bǔ)益腎陰；山茱萸補(bǔ)益肝腎；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎中陽(yáng)氣,與熟地黃配伍，共補(bǔ)腎陰和腎陽(yáng)；五味子補(bǔ)肺氣，滋腎陰；紫菀、紫蘇子、杏仁與補(bǔ)肺腎藥物合用，增強(qiáng)止咳平喘、降氣化痰的功效；炒白術(shù)、茯苓、法半夏、陳皮、膽南星、浙貝母理氣化痰，健脾；桃仁、牡丹皮、丹參活血祛瘀；沉香、磁石、牡蠣納氣平喘；炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)益肺腎、止咳化痰平喘、活血化瘀之功。現(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃具有調(diào)節(jié)免疫作用[22]；山茱萸具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化作用[23]；黃芪具有抗氧化、提高機(jī)體免疫功能作用, 并能有效減輕氧化應(yīng)激造成的肺部損傷[24]；黨參具有提高機(jī)體免疫功能及抗菌、抗炎作用,并能改善肺部通氣功能[25]；補(bǔ)骨脂具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎等多種功效[26]；桃仁能增強(qiáng)機(jī)體免疫力[27]；五味子能抑制肺部氧化應(yīng)激反應(yīng), 減輕炎性損傷[28]；白術(shù)具有抗炎，抗腫瘤等作用[29]。本研究結(jié)果表明，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用扶肺固腎膏治療COPD穩(wěn)定期療效比單純西醫(yī)常規(guī)明顯。

CAT評(píng)分是評(píng)估COPD患者臨床和健康狀況的項(xiàng)目之一[30]，有助于幫助和識(shí)別COPD患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)和病情的嚴(yán)重程度,從而進(jìn)行預(yù)防和治療[31]。本研究結(jié)果表明，治療后治療組CAT評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服扶肺固腎膏能進(jìn)一步改善患者臨床癥狀,尤其是減輕咳嗽及喘息等不適，提高患者生活質(zhì)量。

近年來(lái)，COPD與機(jī)體免疫功能的關(guān)系研究備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的免疫功能受到不同程度損害，導(dǎo)致患者抵抗力下降，從而引起病原微生物入侵而誘發(fā)本病發(fā)作，免疫功能下降又進(jìn)一步導(dǎo)致疾病遷延難愈[32]。病原微生物通過(guò)分泌的代謝產(chǎn)物以及COPD患者因肺功能下降導(dǎo)致長(zhǎng)期缺氧而影響細(xì)胞的正常代謝，進(jìn)一步引起T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生紊亂[33]。T淋巴細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)重要的組成部分，其動(dòng)態(tài)平衡是衡量機(jī)體免疫功能是否平衡的重要指標(biāo)[34]。相關(guān)研究表明，COPD患者氣道和肺組織中巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞明顯增多,CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞水平下降，CD8+T淋巴細(xì)胞水平升高[35]。說(shuō)明COPD患者發(fā)病與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。研究表明，Ig能增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能，COPD患者血清中IgA、IgG、IgM水平明顯降低，易發(fā)生呼吸道感染[36]。相關(guān)研究表明,呼吸道黏膜sIgA含量降低是導(dǎo)致呼吸道感染的重要發(fā)病條件,并且可導(dǎo)致上呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。sIgA具有抑制病原體對(duì)黏膜上皮細(xì)胞的黏附、中和病毒和毒素、免疫排斥、促進(jìn)天然抗菌因子等作用。COPD患者小氣道sIgA含量減少,導(dǎo)致上皮細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)異常,從而使細(xì)菌更容易穿透上皮屏障,激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB),刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞向氣道募集，導(dǎo)致炎癥持續(xù)并引起氣道纖維化[37]。COPD患者病情越嚴(yán)重，其肺功能也越差,肺功能差的程度與sIgA水平低有著密切聯(lián)系,易發(fā)生反復(fù)肺部感染,加重肺功能損害[38]。本研究結(jié)果表明,治療后治療組血清IgA、IgM、IgG及痰sIgA水平均升高(P<0.05)，且均高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、痰sIgA水平均升高(P<0.05)，血清CD8+降低(P<0.05)，治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組(P<0.05)，血清CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明加服扶肺固腎膏能提高肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期患者的免疫功能。

綜上所述,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用扶肺固腎膏治療肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期療效確切，能改善生活質(zhì)量，提高免疫功能，安全性較好，體現(xiàn)了中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。由于本研究存在一些局限性，以后將進(jìn)一步開(kāi)展和設(shè)計(jì)多中心、單盲、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)其相關(guān)分子治療機(jī)制開(kāi)展基礎(chǔ)動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究。