淺談高效過濾器完整性測試在藥包材和輔料潔凈環境檢驗檢測中的作用

摘 要：藥包材和輔料是藥品不可分割的重要輔助成分，與藥品質量安全息息相關。部分直接接觸藥品的藥包材是在C級或更高級別的潔凈室內生產的，此時高效過濾器的完整性（泄漏率）對潔凈環境的影響至關重要，因此安裝完成和運行期間的完整性測試就成為極端必要的確認項目。現針對高效過濾器完整性測試，分析該項目在藥包材和輔料潔凈環境檢驗檢測中的重要性和缺失原因，并由點及面，指出當前藥包材和輔料生產企業在質量風險管理上的不足之處，有助于藥包材和輔料生產企業加強質量風險管理的意識，協同制藥企業提升藥品質量，將藥品質量風險降到最低。

關鍵詞：高效過濾器;完整性測試;質量源于設計;質量風險管理

0? ? 引言

藥包材全稱“直接接觸藥品的包裝材料和容器”;輔料系指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面已進行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質。藥包材和輔料均是可能影響藥品質量、安全性和有效性的重要組成部分，二者潔凈廠房的環境檢測項目和標準應當與制藥企業一致。

醫藥行業所使用的高效過濾器一般是指對粒徑在0.3 μm的最易穿透粒徑（MPPS）粒子的捕集效率在99.99%～99.995%的過濾器[1]，通常作為生產企業潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。自2011年《藥品生產質量管理規范》實施以來，高效過濾器完整性測試一直是制藥企業運行確認和回顧性驗證的必檢項目，但在藥包材和輔料潔凈車間的應用很少，在上海，僅一家包材生產企業（西氏）對潔凈廠房高效過濾器完整性進行年度測試和確認（還有幾家企業制袋和藥液灌裝共用一個生產車間，均按照《藥品生產質量管理規范》進行管理，例如百特、海尼、長征富民）。

本文將簡述高效過濾器完整性測試在藥包材和輔料潔凈環境檢驗檢測中的重要性和缺失原因，并提出質量風險管理（Quality Risk Management）和質量源于設計（Quality by Design，QbD）理念應貫徹于藥包材和輔料生產全過程。

1? ? 高效過濾器完整性測試對藥包材和輔料潔凈環境檢驗檢測的重要性

在國外，藥品、醫療器械、藥包材和輔料有一個統稱，即醫療用品（medical products），因此藥包材和輔料潔凈環境的相關法規和標準均與藥品相一致。美國《Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice》（2004版）第四章《廠房和設施》、歐盟《EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use》（附錄1 無菌藥品生產）（2008版）等國外法規標準都有對安裝在潔凈區的高效過濾器進行完整性測試的相關表述和接受標準。然而，在國內，藥包材潔凈室的高效過濾器完整性測試方法標準雖已確立，但尚未建立判斷標準。《藥品包裝材料生產廠房潔凈室（區）的測試方法》（YBB 00412004—2015）在“驗證”這段有相關表述：“驗證工作貫穿整個過程，包括施工前期設計、工程準備及承包商的選擇以及整個施工周期的監控、項目竣工后靜態運行階段的測試（包括高效過濾器的檢漏試驗和自凈時間等）[2]。”方法標準《潔凈室施工及驗收規范》（GB 50591—2010）、《潔凈室及相關受控環境 檢測技術分析與應用》（GB/T 36066—2018）以及ISO 14644-3主要對高效過濾器完整性測試方法進行了詳細的描述。

高效過濾器完整性測試是指高效過濾器及其系統安裝后的現場檢漏，具體操作方法是采用氣溶膠發生儀將其產生的多分散系氣溶膠（一般為PAO，即poly alpha olefin）注入過濾器上游，使用光電掃描儀或特定的粒子計數器檢測濾器下游的氣溶膠濃度或計數值來判定濾器是否有泄漏，一般濾器上游的氣溶膠濃度至少為10 μg/L以上。檢測目的主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他零部件是否有損壞，如框架密封性、墊圈密封性以及過濾器構架是否存在漏縫等。對藥包材和輔料企業來說，潔凈室能否達到和保持設計的潔凈級別，在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝密切相關。因此，對高效過濾器進行完整性驗證，確保其符合要求，是保證藥包材和輔料生產車間潔凈環境的重要手段之一。

2? ? 高效過濾器完整性測試在藥包材和輔料潔凈車間管理中缺失原因

潔凈生產的目的是控制潔凈生產區域的懸浮粒子和微生物，而高效過濾器是潔凈室環境控制最重要的支持部件，若未及時對高效過濾器的完整性進行檢測，潔凈生產環境的過程控制將會出現數據鏈斷裂，無法做到預警，極大可能直接導致產品受到污染和交叉污染，使得產品發生系統性風險，即出現整批報廢等情況。

自2011年《藥品生產質量管理規范》實施以來，我所每年為制藥企業進行高效過濾器完整性檢測約25家次，超過1 000個高效過濾器。其中，2011年剛開始執行該法規的時候首次檢測高效過濾器不合格的比例高達89%，隨后每年的檢測不合格率下降趨勢明顯，直至2019年，首次檢測高效過濾器不合格的比例已降低至12%，如圖1、表1所示。可見，法規層面的落實和定期對高效過濾器實施確認和驗證有助于生產過程控制和風險排查，可將各類風險隱患消除在萌芽階段，以防控重大質量安全事故。

高效過濾器完整性測試在藥包材和輔料潔凈車間的應用非常少，導致該現象產生的原因，一方面是《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）和《藥品包裝材料生產廠房潔凈室（區）的測試方法》（YBB 00412004—2015）中關于驗證和確認的目的僅是確認廠房和設施設備等的正常運行，確保能維持正常生產，并未對高效過濾器完整性標準有具體的規定，標準中對于確認與驗證的表述其可操作性和重要性仍然不足，致使藥包材和輔料生產企業對該項目的重視度和認知度不高。但《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）和國外的相關法規標準已把驗證和確認作為GMP的核心和靈魂所在，高效過濾器完整性測試應成為藥包材和輔料潔凈廠房確認和驗證的一個重要組成部分。

另一方面是藥包材和輔料生產企業對于QbD理念的重視程度與制藥企業相差甚遠。QbD首次出現在人用藥品注冊要求國際協調會（ICH）Q8，是一種系統的研發方法，其以預先設定目標為起始，基于可靠的科學和質量風險管理，強調對產品和生產過程的理解及對工藝的控制[3]。這種以始為終、先設定目標再行動的創新管理模式現已在藥品研發和工藝設計方面應用廣泛，正逐漸滲透于藥品生產全過程的管理中。其中，潔凈生產環境是藥品生產全過程控制的一個重要組成部分。制藥企業在廠房建造前，會根據產品類型、生產效率、生產管理、產品過程控制和檢驗檢測管理，進行合適的空間平面布局設計、合理的人流物流設計、便于檢驗檢測的預留設計及合適的建筑裝修材料的選擇[4]。潔凈廠房若要進行高效過濾器完整性測試，必須在廠房設計時，預留上游濃度測試孔，以檢測到上游濃度，同時還必須對高效過濾器的材質和施工工藝提出更高的要求。目前QbD理念僅停留在制藥企業，如何將QbD理念深刻植入藥包材和輔料生產企業潔凈車間的設計和管理中，把QbD理念結合過程分析技術（PAT）覆蓋到藥包材和輔料產品由開發開始的整個生命周期中，仍是一個亟需解決的嚴峻問題。

3? ? 質量風險管理的定義及其在藥品生產全過程中的重要性

質量風險管理最初是由美國食品藥品監督管理局（FDA）在2002年引入制藥行業。ICH緊隨其后，在2005年發布了Q9。2010年，中國國家食品藥品監督管理局（SFDA）發布了《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂），將藥品質量風險管理寫入其中[1]，其表述為：“質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程” “應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量” “質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應”[5]。

增加質量風險管理的標準，體現了立法者深刻理解藥品安全的本質是控制藥品風險。國家要求制藥企業應建立質量風險管理體系，以提升風險管理能力，進而規避風險，為患者提供安全可靠的藥品產品。目前，隨著國家對藥品監管的力度不斷加強，國內多數制藥企業的風險管理能力和質量意識已有所提高，能夠通過完善企業質量風險管理體系，滿足藥監部門審查要求，進而保障企業規范化生產。

然而，絕大多數的藥包材和輔料生產企業的風險管理體系和風險管理機制至今仍處于未設立狀態或萌芽階段。2015年，《藥品包裝材料生產廠房潔凈室（區）的測試方法》（YBB 00412004—2015）在潔凈室環境的測試方法上已與《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）接軌，把風險管理的內容結合到測試項目中，提出對相關檢測數據作分類整理和趨勢分析，用以判斷空調凈化系統的性能和開展風險評估[2]。但該標準由于缺少相關指南，沒有可操作性。2017年，中國成功加入ICH，標志著由ICH頒布的一系列技術指南將成為我國藥品監管的技術標準，藥品生產的質量風險管理將同步接軌ICH Q9。藥包材和輔料對保證藥品質量和保障人體用藥安全具有重要作用，其生產過程的質量風險管理也應得到廣泛關注和重視。

4? ? 結語

制藥行業與人的生命直接相關，藥包材和輔料產品均是藥品生產全過程中的重要因素，可能存在著影響藥品質量和患者用藥安全的風險。因此，制藥企業應攜同藥包材和輔料生產企業嚴格實施質量風險管理，以使整個藥品生產全過程始終處于受控狀態，抓緊每個生產環節，進而保證藥品質量，杜絕安全隱患，降低質量風險。

立足潔凈室檢驗機構的角度，希望藥包材和輔料潔凈環境檢測盡快與制藥企業保持一致和同步，對標國際法規和技術指南，用法律法規、技術標準加強生產環境的日常監控、確認和驗證。此外，藥包材和輔料生產企業應貫徹QbD理念，在廠房設計中將高效過濾器完整性測試等檢測和管理納入考慮范圍，增強定期確認和驗證的意識，以保證產品安全、合規生產。

[參考文獻]

[1] 敖唯一，關元宙，梁毅.基于中藥丸劑生產工藝的質量風險管理[J].中國醫藥工業雜志，2019，50（8）：943-948.

[2] 國家藥典委員會.國家藥包材標準[S].北京：中國醫藥科技出版社，2015.

[3] 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京：中國醫藥科技出版社，2008.

[4] 李正.醋酸曲安奈德注射液生產線工程設計的風險管理研究[D].上海：華東理工大學，2016.

[5] 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）：中華人民共和國衛生部令第79號[A]，2011.

收稿日期：2020-04-01

作者簡介：王妮（1993—），女，上海人，助理工程師，研究方向：藥包材和輔料相容性、潔凈空氣凈化系統驗證。