急性腦梗死尿激酶靜脈溶栓后24 h內缺血加重的影響因素分析

涂加善 劉清華 林 瑜 凌維漢 鄧偉勝

梅州市人民醫院，廣東 梅州 514031

腦梗死患者病情發生進展是常見的、讓臨床醫生感到棘手的事件。有報道稱進展性腦梗死的發生率為16.3%～41.0%，屬于難治性腦血管病[1]。目前，靜脈溶栓實現再灌注是治療6 h內急性腦梗死最主要的措施，血管再通率為30%左右[2]。盡管大多數患者在溶栓后的病程中趨于好轉，但仍有部分患者經溶栓后轉歸不良，甚至出現神經功能惡化，其原因包括腦出血轉化、惡性腦水腫和缺血加重等[3]。既往研究認為，rt-PA(重組組織型纖溶酶原激活劑)靜脈溶栓后24 h內缺血加重的發生率為3.0%～12.9%[4-5]，這強烈預示著不良預后，3個月后神經功能獨立性只有16%(mRS評分0～2分)，病死率則高達43.5%，具有高致殘率、高致死率的特點[6]。目前國內靜脈溶栓的主要藥物為rt-PA和尿激酶，本文在臨床實踐過程中發現尿激酶靜脈溶栓后早期缺血加重的患者較多，考慮可能與溶栓后責任血管無再通或再閉塞引起腦梗死核心區域擴大有關。然而《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》提到抗血小板藥物應在溶栓24 h后開始使用，治療此類病人的手段極其有限。目前，國內外均缺乏尿激酶溶栓后缺血加重的相關研究及數據。因此本研究對急性腦梗死患者經尿激酶靜脈溶栓后24 h內缺血加重的影響因素進行分析，探討導致病情惡化的潛在預測因子和發病機制，以期有效地預防和治療，并改善預后。

1 資料和方法

1.1研究對象回顧性納入2017-01—2019-06在梅州市人民醫院經尿激酶靜脈溶栓的急性腦梗死患者有123例符合入組標準，119例臨床資料完善，可以納入本研究。其中缺血加重組26例(21.8%)，非加重組93例(78.2%)，缺血加重發生率為21.8%。

入選標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的尿激酶靜脈溶栓的標準；(2)年齡18～80歲；(3)意識清楚或輕度嗜睡，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS評分)≤25分。排除標準：(1)符合靜脈溶栓禁忌證；(2)溶栓后24 h內病情加重時復查頭顱CT或MRI提示腦出血轉化、惡性腦水腫；(3)尿激酶因惡性高血壓、出血事件并發癥等原因中途停用；(4)靜脈溶栓后橋接動脈取栓者。

1.2研究方法

1.2.1 臨床資料收集：包括患者性別、年齡、既往史(高血壓、糖尿病、心房顫動)、溶栓時情況(收縮壓、舒張壓、血糖、低密度脂蛋白、血常規白細胞、尿酸、纖維蛋白原、血管狹窄情況)、溶栓前NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分。

1.2.2 治療方法：急性腦梗死患者在起病后6 h內接受尿激酶(生產企業：南京南大藥業有限責任公司；國藥準字H10920038；規格：25萬U/瓶；粉劑)靜脈溶栓，方法為100～150萬U尿激酶溶于生理鹽水100 mL，持續靜滴30 min。溶栓24 h內給予他汀降脂、控制血壓、清除自由基等其他藥物治療。

將溶栓后24 h的NIHSS評分較溶栓前增加≥2分的患者歸入缺血加重組[5]，其余患者歸入非加重組。分析影響缺血加重的因素。

2 結果

2.1影響尿激酶靜脈溶栓后24h內缺血加重的相關因素分析2組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病史、發病至溶栓時間等一般資料的差異均無統計學意義(P>0.05)。以心房顫動、溶栓時收縮壓、舒張壓、血糖、血常規白細胞、纖維蛋白原、尿酸、責任血管中重度狹窄/閉塞、尿激酶用量、溶栓前NIHSS評分為自變量，以是否加重為因變量(加重=1，非加重=0)，進行單因素Logistic回歸分析，發現責任血管中重度狹窄/閉塞(圖1)、溶栓前高NIHSS評分與溶栓后24 h內缺血加重相關(表1)。

單因素Logistic分析顯示，心房顫動、責任血管中重度狹窄/閉塞、溶栓時血糖、溶栓前NIHSS評分4個變量P值<0.1，將以上因素及年齡、性別納入多因素Logistic回歸分析。校正年齡等因素后，結果顯示男性(OR=6.224，95%CI=1.303～29.921，P=0.022)、責任血管中重度狹窄/閉塞是尿激酶靜脈溶栓后24 h內缺血加重的危險因素(OR=6.326，95%CI=1.910～20.947，P=0.003)，提示男性、大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)腦梗死患者經尿激酶靜脈溶栓后容易出現早期進展(表2)。

3 討論

指南認為，發病時間窗在4.5～6 h的急性腦梗死患者應用尿激酶靜脈溶栓，使得血管再通為有效的治療方法。但靜脈溶栓后發生缺血加重，不管是持續的還是暫時性的，均可明顯增加患者的致殘率和病死率[6]。了解溶栓后缺血加重的危險因素，對早期防治具有重要意義。KIM等[5]報道，腦梗死患者經rt-PA靜脈溶栓后24 h內發生神經功能惡化的主要原因是缺血加重，其發生率為12.9%。目前尚缺乏尿激酶的研究數據。本研究119例患者經尿激酶溶栓治療，26例出現24 h內缺血加重，發生率高于文獻中經rt-PA溶栓后缺血加重的發生率，考慮可能與尿激酶的溶栓時間窗長于rt-PA(4.5 h內)有關。

眾所周知，性別也是腦梗死的危險因素之一，男性發生腦梗死的概率高于女性[7]。一項1 390例急性腦梗死患者的回顧性研究顯示，女性比男性更能從溶栓中獲益，預后更好[8]。本研究結果提示男性患者更容易出現溶栓后缺血加重，與文獻相符。考慮其可能機制：(1)男性患者存在癥狀性顱內外動脈狹窄的比例高于女性；(2)女性的腦動脈先天較男性狹窄，形成的局部血栓體積也較小，更容易被藥物溶解；(3)女性基礎腦血流值較低，溶栓后再灌注損傷的可能性較小[9]。SENERS等[1]認為，腦梗死缺血加重的關鍵機制是血流動力學的損害和血栓擴展。多數報道顯示，存在血管嚴重狹窄或閉塞的患者，即LAA型的腦梗死患者，更容易出現梗死灶擴大并灌注不足，引起早期神經功能惡化[10]。本研究顯示，責任血管中重度狹窄/閉塞是尿激酶靜脈溶栓后24 h內缺血加重的危險因素，與文獻相符。其機制考慮為：(1)血流動力學的損害，形成局部腦血流的低灌注；(2)血管未開通，血栓擴展至近端血管；(3)開通血管因溶栓后高凝狀態再次閉塞；(4)栓子脫落移位至臨近血管；(5)動脈粥樣硬化斑塊在溶栓過程中崩解破碎，動脈-動脈栓塞反復發生[1]。研究表明，機械取栓術較尿激酶靜脈溶栓有更高的再灌注率和更好的療效[11]。故對于尿激酶靜脈溶栓效果欠佳或缺血加重的患者，是否在24 h的時間窗內建議其采用橋接血管內治療，值得進一步研究。

表1 影響缺血加重的單因素Logistic回歸分析 [n(%)]

注：*P<0.05

表2 多因素Logistic回歸分析結果

注：*P<0.05

圖1 1例61歲男性患者，突發右側肢體乏力，發病后4.6 h，NIHSS評分2分，CT平掃未見明顯異常(A)；CTA示左側大腦中動脈M1段局部重度狹窄(B)；尿激酶靜脈溶栓后病情仍持續加重，溶栓后20 h，NIHSS評分9分，復查CT提示可疑左側基底節-放射冠區腦梗死，未見腦出血轉化及惡性腦水腫，提示缺血加重(C)；24 h后查DWI示左側基底節-放射冠區腦梗死(D)Figure 1 A 61 years old male patient had a sudden weakness of the right limb.At 4.6 hours after the onset of the stroke，the NIHSS score was 2，CT scan showed no obvious abnormality (A)；CTA showed local severe stenosis of M1 segment of left middle cerebral artery (B)；the condition continued to worse after intravenous thrombolysis with urokinase，the NIHSS score was 9 after 20 hours of thrombolysis，CT examination showed suspected cerebral infarction at left basal ganglia-corona radiate area，it was indicated ischemic deterioration rather than cerebral hemorrhage and malignant edema (C)；24 hours after thrombolysis，DWI showed cerebral infarction at the left basal ganglia-corona radiata area (D)

指南提到尿激酶溶栓的用量為100萬～150萬U，但用量如何選擇，尚無定論。國家課題組研究結果顯示，時間窗在3～6 h的急性腦梗死患者，應用150萬U的尿激酶的治療效果優于100萬U。本研究結果得出溶栓后24 h內是否缺血加重與尿激酶的用量無關。考慮可能與研究終點不一樣、大劑量尿激酶引起溶栓后的高凝狀態或本實驗的患者較少應用150萬U尿激酶有關，必要時進一步擴大樣本量行平行對照實驗研究。

既往研究顯示，溶栓后早期神經功能惡化的預測因素包括入院時高NIHSS評分、大動脈閉塞、糖尿病、低血壓和心房顫動等[3]。而本研究多因素Logistic分析則未顯示入院時高NIHSS評分、糖尿病、低血壓和心房顫動等與缺血加重相關。研究表明，入院時較高 NIHSS 評分可預示溶栓后神經功能惡化的發生，多表現為癥狀性腦出血轉化和惡性腦水腫[12]。而本組研究終點為缺血加重，結果提示與入院時NIHSS評分無關，與文獻相符。農媛等[13]認為，合并糖尿病的急性腦梗死患者尿激酶靜脈溶栓治療效果不佳。腦梗死發病后24 h內高血糖(>11.1 mmol/L) 和高HbA1c水平是預示缺血加重的危險因素[14-15]。其機制與糖尿病患者無氧糖酵解生成過多乳酸和自由基、加重再灌注損傷等有關。本研究多因素分析結果提示溶栓時血糖和糖尿病史均與缺血加重無關，與文獻不符。但單因素、多因素Logistic分析的P值均接近于0.05，提示有待于樣本量進一步擴大后進一步研究驗證，在腦梗死急性期仍需積極控制血糖為好。低血壓會導致腦灌注壓的降低，加重缺血半暗帶的缺血程度，使急性腦梗死患者的神經功能惡化[16]。有研究認為腦梗死超急性期積極降血壓對靜脈溶栓的效果有不良影響，血壓每降低 10%，不良轉歸的比值比增高 1.89[17]。本研究提示，溶栓時血壓與尿激酶溶栓后缺血加重無關，與文獻不符，考慮可能與本組患者在溶栓24 h內的血壓目標值為180/100 mmHg以內，未積極強效降血壓有關。另外，本研究提示，房顫與缺血加重無關，考慮與房顫引起的腦栓塞進展快，病情在數分鐘內達高峰有關，就診時至發病24 h內往往未再加重。既往研究提示高纖維蛋白原血癥可加重腦梗死患者病情，并容易復發[18]。高尿酸血癥則可抗動脈粥樣硬化、抗氧化應激、改善側支循環，預防rt-PA溶栓患者早期缺血性惡化[19]。甚至有研究應用尿酸來增強rt-PA靜脈溶栓的療效[20]。本研究結果未得出以上結論，考慮糾正混雜因素后，纖維蛋白原和尿酸水平對溶栓效果影響不大。

總之，本研究得出尿激酶溶栓后24 h內早期缺血加重更多見于男性患者，并與責任血管中重度狹窄/閉塞有關，即LAA型腦梗死更容易出現進展。這提示我們對于該類患者在溶栓期間應嚴密監測，必要時可在24 h內考慮血管內治療。