動(dòng)態(tài)腦電圖輔助指導(dǎo)神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防性抗癲癇藥物減停的價(jià)值

武躍輝 單 嶠 李培棟 高東海 王新軍

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

癲癇發(fā)作是神經(jīng)外科術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，目前對(duì)于術(shù)后患者常規(guī)給予預(yù)防性抗癲癇藥物，且一般在術(shù)后2周后逐漸停藥[1]。但多項(xiàng)回顧性報(bào)道提示[2]，相當(dāng)比例神經(jīng)外科術(shù)后患者停藥后可見(jiàn)無(wú)明顯誘因癲癇發(fā)作，甚至出現(xiàn)多次持續(xù)發(fā)作，嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)進(jìn)程及遠(yuǎn)期預(yù)后。腦電圖(EEG)是癲癇臨床診斷治療依賴主要檢查手段之一，但采用該方法能否用于神經(jīng)外科術(shù)后抗癲癇藥物預(yù)防性應(yīng)用過(guò)程中減停指導(dǎo)仍無(wú)明確定論[3]。以往有學(xué)者報(bào)道采用常規(guī)腦電圖(REEG)監(jiān)測(cè)，但存在記錄時(shí)間較短、無(wú)明顯睡眠時(shí)相等缺點(diǎn)，使得癲癇診斷陽(yáng)性率不足30%，難以滿足臨床需要。而本次研究采用動(dòng)態(tài)腦電圖(AEEG)檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，可用于多種狀態(tài)腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)，診斷陽(yáng)性率基本可達(dá)80%以上[4]。

本次研究回顧性分析鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院2013-01—2018-12收治的神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防性抗癲癇藥物減停后發(fā)作患者121例及同期未發(fā)作患者145例的臨床資料，探討AEEG輔助指導(dǎo)神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防性抗癲癇藥物減停臨床價(jià)值，旨在為臨床診治工作提供更為準(zhǔn)確電生理證據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院2013-01—2018-12收治的神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防性抗癲癇藥物減停后發(fā)作患者121例及同期未發(fā)作患者145例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)順利完成神經(jīng)外科手術(shù)；(2)圍手術(shù)期均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作；(3)病變部位位于額區(qū)、頂區(qū)及顳區(qū)；(4)停藥前后均行AEEG檢查；(5)年齡18～85歲；(6)均嚴(yán)格遵醫(yī)用藥；(7)抗癲癇患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)或難治性癲癇；(2)顱內(nèi)感染；(3)再次出血；(4)無(wú)法完成AEEG檢查；(5)隨訪期間疾病復(fù)發(fā)；(6)妊娠、哺乳期女性；(7)臨床資料不全。

發(fā)作組中男81例，女40例；年齡18～82(58.71±4.29)歲；病因：顱內(nèi)腫瘤64例，腦血管疾病38例，外傷19例；病變部位：額區(qū)67例，頂區(qū)36例，顳區(qū)18例。未發(fā)作組中男101例，女44例；年齡20～79歲，年齡(59.20±4.71)歲；病因：顱內(nèi)腫瘤77例，腦血管疾病50例，外傷18例；病變部位：額區(qū)72例，頂區(qū)53例，顳區(qū)20例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中發(fā)作組中全身性發(fā)作25例，部分性發(fā)作96例。

1.2抗癲癇藥物方案入選患者均于術(shù)前3 d開(kāi)始服用抗癲癇藥物，如所用藥物為丙戊酸鈉，則術(shù)前口服15 mg/kg，每天分2次口服，術(shù)前行血藥濃度監(jiān)測(cè)，術(shù)后15 mg/kg靜滴3～5 min，維持血藥濃度在50～100 mg/L，2 d后改為口服，劑量與術(shù)前相同。如所用藥物為苯妥英鈉，則術(shù)前口服10 mg/kg，分3次口服，術(shù)前行血藥濃度檢測(cè)，術(shù)后5 mg/kg靜滴，2 d后改為口服，劑量與術(shù)前相同。用藥均維持至術(shù)后1個(gè)月，用藥期間若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)則終止用藥，改用其他抗癲癇藥。

1.3檢測(cè)方法AEEG監(jiān)測(cè)采用美國(guó)尼高力動(dòng)態(tài)腦電圖，電極放置依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10-20系統(tǒng)，包括Fp1/Fp2、O1/O2、F3/F4、C3/C4、P3/P4、T3/T4、T5/T6及F7/F8，必要時(shí)增加Sp1/Sp2。乳突參考電極記錄并根據(jù)需要改變導(dǎo)聯(lián)方式，具體參數(shù)設(shè)置為0.5～30 Hz，30 mm/s，7.5 μV/mm。

1.4觀察指標(biāo)[5]清醒安靜閉目狀態(tài)下完成慢波分析，在其數(shù)量最集中區(qū)域選取5 min腦電圖，具體類型：R型指θ波數(shù)量<25%；R-M型指25%<θ波數(shù)量<50%；M型指θ波數(shù)量>50% 或δ波數(shù)量<20%；M-L型指20%<δ波數(shù)量<50%；L型指δ波數(shù)量>50%；對(duì)于θ波和δ波同時(shí)存在時(shí)以δ波為主。慢波出現(xiàn)方式包括：S型指在背景中散在出現(xiàn)，存在慢波普遍性異常；F型指異常波主要在同側(cè)相鄰1～3個(gè)導(dǎo)聯(lián)；P型指雙側(cè)或單側(cè)各導(dǎo)聯(lián)同步出現(xiàn)，波幅較背景增加≥1倍；如同時(shí)出現(xiàn)多種類型則以比重最大形式為主。

睡眠狀態(tài)下檢測(cè)從α活動(dòng)解體到頂尖波及睡梭波出現(xiàn)過(guò)程中棘尖波發(fā)生情況，根據(jù)數(shù)量最集中地方棘尖波量差異分型，具體包括：NS型指20 min內(nèi)未見(jiàn)明顯棘尖波；RS型指20 min內(nèi)<4個(gè)棘尖波；MS型指20 min內(nèi)>4個(gè)，但10 s內(nèi)<1個(gè)棘尖波；LS型指10 s內(nèi)>1個(gè)棘尖波。

腦電圖波形分析由兩名高年資中級(jí)及以上臨床醫(yī)師共同判定，如存在爭(zhēng)議則共同討論后形成統(tǒng)一意見(jiàn)。

2 結(jié)果

2.12組慢波發(fā)生情況比較發(fā)作組治療后R型、R-M型及S型比例均顯著低于未發(fā)作組(P<0.05)，M型、M-L型、L型及P型比例均顯著高于未發(fā)作組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組棘尖波發(fā)生情況比較發(fā)作組患者腦電圖NS和RS比例均顯著低于未發(fā)作組(P<0.05)，腦電圖MS和LS比例均顯著高于未發(fā)作組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3病情控制組和未控制組腦電圖波形比較病情控制組患者腦電圖NS和RS比例均顯著高于病情未控制組(P<0.05)，腦電圖MS和LS比例均顯著低于病情未控制組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 2組慢波發(fā)生情況比較 [n(%)]

表2 2組棘尖波發(fā)生情況比較 [n(%)]

表3 病情控制組和未控制組腦電圖波形比較 [n(%)]

3 討論

流行病學(xué)報(bào)道[6]，開(kāi)顱術(shù)后癲癇發(fā)作比例4%～35%，如何有效防治神經(jīng)外科術(shù)后癲癇發(fā)作越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。AEEG近年來(lái)開(kāi)始被大量應(yīng)用于癲癇臨床診療，其中局灶性慢波和棘尖波能夠反映非特異性神經(jīng)功能損傷、癇樣放電，與癲癇發(fā)作密切相關(guān)[7]。已有研究證實(shí)[8]，停藥前腦電圖異常是癲癇復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亦有反對(duì)觀點(diǎn)，但納入人群主要為小兒或難治性癲癇[9]。目前對(duì)于神經(jīng)外科術(shù)后患者能否能夠采用AEEG檢查指導(dǎo)預(yù)防性抗癲癇用藥證據(jù)尚不充分，且有關(guān)慢波、棘尖波及癲癇發(fā)作間相關(guān)性報(bào)道較少。

本次研究中，發(fā)作組治療后R型、R-M型及S型比例均顯著低于未發(fā)作組(P<0.05)，M型、M-L型、L型及P型比例均顯著高于未發(fā)作組(P<0.05)，腦電圖NS和RS比例均顯著低于未發(fā)作組(P<0.05)，腦電圖MS和LS比例均顯著高于未發(fā)作組(P<0.05)，提示神經(jīng)外科術(shù)后停藥發(fā)作患者腦電波以M型慢波、P型慢波及MS型棘尖波為主，而未發(fā)作患者中則多見(jiàn)R型慢波、S型慢波及RS型棘尖波，故M型慢波、R-M型慢波、R型慢波、P型慢波、MS型棘尖波及RS型棘尖波均可作為患者抗癲癇停藥后復(fù)發(fā)高危腦電圖指征。

神經(jīng)外科術(shù)后患者因手術(shù)過(guò)程中對(duì)腦組織牽拉及雙極電凝損傷等，導(dǎo)致術(shù)后腦組織出現(xiàn)缺血缺氧、水腫等繼發(fā)性病理?yè)p傷，進(jìn)而誘發(fā)術(shù)后局灶性和結(jié)構(gòu)性損傷[10]。而腦電圖慢波能夠反映非特異性神經(jīng)元損害，故術(shù)后患者均可檢測(cè)到程度不一慢波異常[11]。已有研究顯示[12]，慢波異常程度、癇樣放電與術(shù)后腦組織損傷程度密切相關(guān)；其中背景慢波增多可導(dǎo)致棘尖波更易誘發(fā)癲癇發(fā)作，即慢波能夠有效增強(qiáng)癲癇易感性；而這一現(xiàn)象可能與慢波降能夠低癲癇發(fā)作閾值，提高癇樣放電傳導(dǎo)速率密切相關(guān)。本次研究中，發(fā)作組治療后M型、M-L型及L型比例均顯著高于未發(fā)作組(P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)外科術(shù)后慢波數(shù)量與癲癇發(fā)作密切相關(guān)。

除慢波數(shù)量外，神經(jīng)外科術(shù)后停藥發(fā)作患者與未發(fā)作患者慢波出現(xiàn)形式方面亦存在差異。本次研究中發(fā)作組治療后P型比例顯著高于未發(fā)作組(P<0.05)，提示P型是患者停藥癲癇發(fā)作高危波形。研究顯示[13]，腦電圖正常患者癲癇復(fù)發(fā)率不足20%，而腦電圖呈現(xiàn)為陣發(fā)性異常患者癲癇復(fù)發(fā)率達(dá)30%；此外，存在陣發(fā)性活動(dòng)特別是額葉區(qū)域存在者往往具有更高癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。另有研究顯示[14]，多種原因引起神經(jīng)元受損后可刺激皮層神經(jīng)元發(fā)生異常電活動(dòng)，可在向周圍鄰近組織傳遞同時(shí)引起丘腦非特異性核團(tuán)短暫EPSP發(fā)生，最終導(dǎo)致整個(gè)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)同步爆發(fā)。此類神經(jīng)環(huán)路反復(fù)振蕩被認(rèn)為是引起爆發(fā)性慢波發(fā)生的關(guān)鍵誘發(fā)因素，這一結(jié)論亦與本次研究證實(shí)P型慢波是停藥癲癇發(fā)作高危波形結(jié)果相符。

有關(guān)棘尖波及癲癇形成實(shí)驗(yàn)的研究證實(shí)，在模型動(dòng)物及顳葉癲癇患者自發(fā)性癲癇發(fā)作往往可監(jiān)測(cè)到間期棘波出現(xiàn)，同時(shí)間期棘波動(dòng)態(tài)變化還能夠作為癲癇發(fā)作預(yù)測(cè)生物學(xué)標(biāo)志之一[15]。本次研究中，發(fā)作組患者腦電圖MS和LS比例均顯著高于未發(fā)作組(P<0.05)，符合以往研究結(jié)論。

本次研究中病情控制組患者腦電圖NS和RS比例均顯著高于病情未控制組(P<0.05)，患者腦電圖MS和LS比例均顯著低于病情未控制組(P<0.05)，提示再次用藥后病情控制患者棘尖波由LS型改為RS型比例增加，而未控制組則比例減少，其中未控制患者往往可檢測(cè)到大量棘尖波存在，進(jìn)一步說(shuō)明棘尖波數(shù)量與臨床發(fā)作間關(guān)系。而一項(xiàng)針對(duì)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇及棘尖波數(shù)量研究提示，棘尖波和癲癇發(fā)作基本同時(shí)存在，且棘尖波量越多則癲癇發(fā)作越頻繁，海馬組織萎縮程度越嚴(yán)重，臨床預(yù)后相對(duì)較差。

本次研究亦存在一定不足：(1)本次研究屬于回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)未對(duì)病因進(jìn)行分組分析，且為半定量性研究。在后續(xù)研究中可采用定量腦電圖方法進(jìn)一步分析腦電圖波形，從而更準(zhǔn)確提高抗癲癇用藥減停指導(dǎo)準(zhǔn)確性。

AEEG用于神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防性抗癲癇藥物減停指導(dǎo)具有一定臨床價(jià)值，其中存在M型慢波、M-L型慢波、L型慢波、P型慢波、MS型棘尖波及LS型棘尖波者停藥后出現(xiàn)癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)更高。