維生素D2不同用藥周期方案對2型糖尿病并心臟自主神經(jīng)病變的療效

程向娟，王瓊康，李 靜

(西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院 老年病科，陜西 西安 710100)

糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變(diabetic cardiac autonomic neuropathy,DCAN)為糖尿病常見慢性并發(fā)癥，盡管有多種藥物及療法有效，但尚無理想治療方法[1-2]。維生素D(vitamin D，VD)缺乏與DCAN發(fā)生密切相關[3-5]。VD治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效[6]，但其對DCAN是否有效及療程尚無報道。本研究采用不同療程VD2對DCAN療效進行前瞻性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2014年1月至2017年12月在我院就診的DCAN患者200例，按照隨機數(shù)字表法將患者分配入對照組,治療3月、6月、1年組，每組各50例。另設專人進行藥物分配及數(shù)據(jù)收集整理，該工作人員對藥品分類不知情，均簽署知情同意書。納入標準：①2型糖尿??；②心臟自主神經(jīng)病變。③診斷標準參照世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標準及《心血管疾病診療指南》[7-8]。排除標準：①近1月內(nèi)發(fā)生酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒等嚴重的糖尿病并發(fā)癥的患者；②既往患有心、肝、腎等嚴重疾病者；③妊娠及哺乳期婦女；④對該研究所使用藥物過敏者。

1.2治療方法 對照組和治療組患者均接受降糖、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，治療組按照體重給予VD2肌肉注射，每次5 000 IU/kg，每2周1次。根據(jù)VD2用藥周期的不同為3個月、6個月、1年。治療結(jié)束后1年為臨床終點。

1.3觀測指標 患者治療前后及治療后1年時清晨空腹抽取靜脈血，采用Savant-100型檢測儀通過化學發(fā)光法測定血清25羥維生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]水平；以美國內(nèi)分泌學會推薦以血25(OH)D低于50 nmol/L為缺乏[9]。心率變異性(heart rate variability,HRV)指標(SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50)、有效率、VD缺乏率、不良反應發(fā)生情況(如高鈣血癥、大血管鈣化、腎結(jié)石等發(fā)生率)。

1.4療效評價 顯著有效：DCAN臨床表現(xiàn)完全消失，如心前區(qū)疼痛、胸悶、心悸、水腫；有效：臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)；無效：臨床表現(xiàn)未見好轉(zhuǎn)，甚至加重；有效率=顯著有效+有效比例。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料比較 4組性別、年齡、體重、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、HRV指標、25(OH)D以及VD缺乏率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組臨床資料比較

2.2各項檢查指標變化 治療結(jié)束后治療組心率變異指標SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50改善情況、VD缺乏率改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.01)；1年組各個指標均優(yōu)于3月、6月組；3月、6月組25(OH)D水平亦有改善，但低于1年組(P<0.05)。與治療結(jié)束時比較，治療結(jié)束1年時4組患者心率變異指標均有下降，對照組下降更為明顯，1年組癥狀緩解率、有效率高于3月、6月組；1年組患者25(OH)D水平高于3月、6月組，雖較治療結(jié)束時下降，仍高于基線水平；1年組的VD缺乏率較治療結(jié)束時有所上升，仍好于3月、6月組(P<0.05)。見表2。

表2 4組治療結(jié)束時及治療結(jié)束后1年時各項檢測指標比較

組別例數(shù)有效率[例(%)]治療結(jié)束時治療后1年PNN50(×10-2)治療結(jié)束時治療后1年25(OH)D(nmol/L)治療結(jié)束時治療后1年VD缺乏率[例(%)]治療結(jié)束時治療后1年對照組5035(68.75)30(60.0)5.27±3.064.27±3.2447.23±10.0231.73±10.2142(84.0)44(88.0)3月組5039(68.75)33(66.0)#5.69±3.04#5.03±3.21?#55.75±10.03#51.73±10.07#21(42.0)#24(48.0)?#6月組5041(76.25)#▲38(76.0)#▲6.13±3.07#▲5.86±3.11?#▲57.04±11.27#▲56.07±11.24#▲16(32.0)#▲19(38.0)?#▲1年組5047(92.5)#▲▽45(90.0)#▲▽7.04±2.24#▲▽6.78±2.31?#▲▽62.08±10.14#▲▽62.03±10.24?#▲▽9(18.0)#▲▽12(24.0)?#▲▽F/χ2值9.3201.2309.45312.34222.50123.12923.40021.100P值<0.01<0.01<0.01<0.05<0.01<0.01<0.01<0.01

注：與治療結(jié)束時比較,*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05；與3月組比較，▲P<0.05；與6月組比較，▽P<0.05

2.3安全性評價 所有患者治療過程順利，各組研究對象均未發(fā)生影響繼續(xù)治療的不良反應。1年組用藥時間長，未見嚴重不良反應。

3 討 論

DSAN其發(fā)病機制目前尚未明確，多項研究提示可能與高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗、自主神經(jīng)病變、胃腸激素改變、胃竇-幽門-十二指腸運動失調(diào)以及糖尿病機體免疫紊亂有關[11-12]。Tsuji等[13]報道，由于代謝紊亂、微循環(huán)障礙及免疫損傷導致神經(jīng)組織缺血缺氧，神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能受到影響，最終造成自主神經(jīng)失衡。反映心臟自主神經(jīng)失衡的HRV已被用于識別心臟事件和死亡風險高的患者。低HRV是心血管疾病的預測因子穩(wěn)定性好。高瑋等[14]認為HRV 降低為糖尿病患者死亡發(fā)生的預測因子之一 。25(OH)D是維生素D在體內(nèi)的主要存在形式，血清25(OH)D的高低可以反映人體維生素D的儲存水平。既往研究顯示糖尿病患者普遍存在較低的VD水平，VD缺乏與糖尿病多種慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，VD治療有效[5-6,15]。DCAN患者是否存在較差的VD營養(yǎng)狀況？VD治療是否有效，以往研究尚無涉及。本研究顯示，DCAN患者與其他糖尿病慢性并發(fā)癥患者類似，同樣存在較低VD水平及較高的VD缺乏率。補充VD可改善DCAN患者的VD營養(yǎng)狀況及HRV指標的結(jié)果，且無明顯的副作用，與既往補充VD有利于心血管健康的結(jié)論一致[13]。VD治療各亞組間結(jié)果比較，1年組治療結(jié)束時心率變異指標SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50改善情況優(yōu)于3月、6月組；有效率高于3月、6月組。3月、6月組25(OH)D水平亦有改善，但低于1年組；1年組的VD缺乏率改善情況也優(yōu)于3月、6月組。VD用藥周期不同，治療結(jié)束后1年時檢測的25(OH)D濃度、心率變異指標改善程度不同；VD用藥時間越長，心率變異指標改善越明顯。與3月、6月組相比，1年組患者VD缺乏率、心率變異性結(jié)果顯示更有益的改善。顯示較長周期VD2應用，對DCAN具有更好的療效。

綜上所述，本研究通過使用相同劑量的VD2，設計不同的用藥周期，發(fā)現(xiàn)VD2與DCAN的發(fā)生發(fā)展關系密切，補充VD2可有效改善DCAN患者的VD營養(yǎng)狀況及心臟自主神經(jīng)功能，較長治療周期較短周期具有更好效果。