晚期胰腺癌內科治療進展

霍文萍,金洪傳

(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 腫瘤內科,浙江 杭州 310000)

胰腺癌是消化系統中常見的最致命的惡性腫瘤，發布于2018年的全球癌癥統計數據顯示，全球每年新發胰腺癌病例約45.89萬人，每年因罹患胰腺癌所致的死亡人數約為43.22萬人[1]。中國國家癌癥中心2019年收集的胰腺癌的數據顯示發病率為6.92/10萬，新發病例約占全部惡性腫瘤的4.31%，位列第10位；病死率為6.16/10萬，每年死亡病例約占全部惡性腫瘤的3.78%，位列第7位，且城市地區和農村地區相比較，發病率及病死率均較往年增多[2]。胰腺癌發病率在全球范圍內呈現出逐年上升的趨勢，而且胰腺癌惡性程度極高，其病死率基本等于發病率，胰腺癌的病死率可能繼續上升，將嚴重威脅和影響人類的身體健康。胰腺癌具體的病因及發病機制目前暫不明確，早期臨床表現不明顯，發展迅速、惡性程度極高且預后差，這都導致了胰腺癌的難治性和高致死率。也正是因為早期癥狀不典型，臨床體征不明顯，大多數患者確診時已屬局部進展期或出現遠處轉移，此情況下手術治療機會低，效果不理想。近年來，惡性腫瘤治療技術不斷發展，胰腺癌患者的總生存期已有所延長。在這里本文將對晚期胰腺癌的治療研究進展進行回顧和總結，從目前基本的治療方法，探討可能出現新的突破，為胰腺癌治療提供新的思路。

1 一線化療策略

在一線治療中，用于治療晚期胰腺癌的有效方案相對其他惡性腫瘤較少。晚 期胰腺癌一線治療更新較少，幾種化療藥物單獨或聯合使用，都顯示出無明顯無進展生存期的改善，最主要表現為無總體生存期的改善[3]。直至1997年吉西他濱的批準使用之前，氟尿嘧啶一直是晚期胰腺癌治療標準用藥。吉西他濱較氟尿嘧啶顯著提高了臨床療效、中位無進展生存期和總生存期，且具有可耐受性。

為了進一步提高晚期胰腺癌的預后，各國逐漸開展了聯合用藥的研究。關鍵的PRODIGE4-ACCORD11臨床試驗在75歲以下的晚期胰腺癌患者中進行[4]。比較了氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFIRINOX)方案和吉西他濱單藥，FOLFIRINOX組總體生存率顯著提高。然而，化療的相關毒性，包括血液系統毒性和非血液系統毒性，FOLFIRINOX較吉西他濱單藥組均更加嚴重。

為了減少FOLFIRINOX毒副反應，多個改良后的FOLFIRINOX試驗被應用[5-7]。一項薈萃分析納入11個研究，其中共包含563例晚期胰腺癌患者，分析進展期胰腺癌患者應用改良FOLFIRINOX的效果。研究顯示，轉移性胰腺癌6個月和1年的總生存率分別為79.7%和47.6%，無進展生存率則分別為56.3%和20.6%，而3/4級毒性反應主要為中性粒細胞減少(23%)，乏力(11.5%)，腹瀉(10.1%)等，較未改良組明顯減少[8]。

替吉奧，口服氟尿嘧啶類化療藥，同樣被用于治療不可切除的胰腺癌，一項Ⅲ期研究比較吉西他濱單藥，替吉奧單藥和吉西他濱聯合替吉奧，替吉奧在改善總體生存期(OS)方面不亞于吉西他濱[9]。改良后的FOLFIRINOX，以替吉奧替代氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(SOXIRI)，在一項Ⅱ期研究中進行[10]。SOXIRI顯示出可控制的毒性和有希望的抗腫瘤效果。而且，SOXIRI的另一個好處是不需要放置中心靜脈。因此，S-IROX對轉移性胰腺癌也可以作為另一種治療選擇。見表1。

表1 改良FOLFIRINOX在晚期胰腺癌中的應用

2013年的MPACT試驗中，Von Hoff等[11]報告，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇作為轉移性胰腺癌患者的一線治療方案優于吉西他濱單藥。研究顯示，白蛋白紫杉醇吉西他濱組的中位生存期為8.5個月，吉西他濱組為6.7個月。雖然化療毒性反應均可耐受，3/4度中性粒細胞減少、乏力及外周神經病變更多見于吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇化療組。

盡管細胞毒藥物化療為轉移性疾病提供了巨大的生存優勢，新型藥物正在積極研究中。CPI-613，三羧酸循環抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗中與改良FOLFIRINOX 聯合用于轉移性胰腺癌的治療，表現出生存期望，完全反應率和客觀反應率分別為17%和61%[12]。目前，該研究的Ⅲ期臨床試驗AVENGER 500 (ClinicalTrials.gov注冊號:NCT03504423) 正在進行中，結果將備受期待。PEGPH20,可降解細胞外基質中的透明質酸，是近年來備受關注的課題，直到2019年底在Halozyme治療中心停止開發。盡管Ⅱ期試驗的數據顯示，與吉西他濱/白蛋白紫杉醇聯合使用時，無進展生存期明顯改善[13]，但在Ⅲ期安慰劑對照隨機對照研究HALO-301中，三藥聯合療法未能達到OS的主要終點。

2 新輔助治療后轉化手術

在過去10年的時間里，新輔助化療后轉化手術治療被提出來，并越來越多的應用到不可切除的胰腺癌上，尤其局部晚期胰腺癌(LAPC)[14]。LAPC患者既往被認為無手術指征，或者說因腫瘤侵犯動靜脈致手術難度極高，而新輔助治療可改善這種局面，主要因為：①應用新輔助化療將腫瘤分期降至邊緣可切除，或甚至可切除腫瘤，不需要行動脈切除術,②對化療有反應或至少在新輔助治療期間無系統進展的患者進行生物學篩選，使腫瘤的生物學侵襲性降低，③增加手術機會，實現真正的根治性(RO)切除，以改善術后生存[15]。

在2010年，一項系統性綜述和薈萃分析報告了新輔助化療后的反應率和切除率[16]。該系統性綜述共納入111個研究，共4 394例，其中46%被歸類為不可切除的患者。這些人中的大部分接受氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎的化療(FOLFIRINOX 方案當時尚未被引進)。結果顯示4.8%的患者完全緩解，30.2%的患者部分緩解。在邊緣可切除胰腺癌和LAPC，有33%的切除率。試驗組患者的中位生存期對比可切除患者的中位生存期分別為20個月和23個月，提示不可切除患者在接受新輔助化療治療后總生存獲益與可切除患者無明顯差別。2016年海德堡團隊發表了一項研究[17]，該項研究納入了575例接受新輔助化療的患者，其中有292例接受了手術治療，中位總生存時間長達術后15.3個月，見表2。

表2 新輔助治療后轉化手術對晚期胰腺癌患者生存期影響

3 二線治療方式

雖然以FOLFIRINOX和吉西他濱/白蛋白紫杉醇為一線化療的療法提高了不可切除胰腺癌的生存期，疾病進展最終發生在幾乎所有患者身上。因此，為了提高這些患者的生存期，需要探索有效的二線化療療法。包含氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑(OFF)的方案，，在CONKO-003試驗中與最佳支持療法(BSC)進行了比較，結果顯示，與BSC相比，患者的生存期更長[22]。另一方面，在Ⅲ期臨床試驗(PANCREOX試驗)中，奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX-6)聯合方案與OFF方案相似，但在OS的改善上明顯低于氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣(FF)方案[23]，見表3。

表3 晚期胰腺癌二線治療方案比較

注：FLOX：氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑；S-1：替吉奧；SOX：替吉奧+奧沙利鉑；IRIS：伊立替康+替吉奧；TAS118：替吉奧+亞葉酸鈣

為了提高伊立替康的療效，研制了納米脂質體伊立替康。脂質體伊立替康由脂質體納米顆粒包裹的伊立替康的游離基組成。脂質體的設計是為了使伊立替康相較于其游離狀態在循環中更長時間不被轉化為其活性代謝物(SN-38)。因此，與游離伊立替康相比，腫瘤內伊立替康和SN-38的濃度更高，維持時間更長[26]。一項全球合作Ⅲ期試驗(NAPOLI-1)將FF聯合脂質體伊立替康與脂質體伊立替康單藥或單獨的FF進行比較。脂質體伊立替康聯合FF組優于FF組和脂質體伊立替康單藥組，且FF聯合脂質體伊立替康對比FF組在生存期的差異具有統計學意義[25]。脂質體伊立替康被全球多個國家批準用于胰腺癌的治療，且被認為胰腺癌吉西他濱基礎化療后的二線化療的標準治療。

4 靶向治療

21世紀以后，各種癌癥的治療開始轉向精準治療。針對某個靶點的分子靶 向治療已成為惡性腫瘤的新型治療方式。分子靶向藥物的優點包括特異性、在藥代動力學上的可預測性，且血清半衰期相當長，這些可能使患者所需藥物劑量減少。其靶點主要包括表皮生長因子(EGFR/Erb1)、血管內皮生長因子(VEGF)、人表皮生長因子受體2/人紅細胞癌基因B2 (HER2/ERBB2)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、胰島素樣生長因子1 (IGF-1)。表皮生長因子受體(EGFR)與多種癌癥相關的信號通路相關，在化療/放療耐藥、血管生成和凋亡中發揮作用。在胰腺癌患者中，30%～89%的病例EGFR過表達。c-ERBB-1原癌基因是編碼EGFR的基因，在正常胰腺中，c-ERBB-1僅在朗格漢斯細胞的胰島中表達，但在胰腺癌細胞系中，它在高達85%的導管腺癌中過表達[27]。

厄洛替尼是最早被食品藥品監督管理局(FDA)批準用于晚期胰腺癌的靶向藥物，其與吉西他濱聯合用藥對比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌時[28]，顯示出較好的療效，且不良反應均可耐受。

西妥昔單抗作為一種單克隆抗體，無論是單獨使用還是與放療聯合使用，均表現出良好的耐受性，不良反應包括惡心、體重減輕、皮疹、虛弱和腹痛。Kullmann等[29]評價了吉西他濱、奧沙利鉑與西妥昔單抗(GEMOXCET)在轉移性胰腺癌中作為一線療法的臨床效果。該研究顯示，中位PFS為3.9個月，中位OS為7.1個月。盡管有39%的患者從治療中獲得了臨床益處，但該研究得出結論，吉西他濱、奧沙利鉑與西妥昔單抗的聯合應用并沒有提高轉移性胰腺癌患者的反應率或生存率。

VEGF受體是酪氨酸激酶家族的另一個成員。VEGF使腫瘤獲得充足的血液供應，從而使細胞繼續增殖。VEGF過表達與預后不良有關。Hobday等[30]開展了貝伐單抗和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑替西羅莫司聯合用于晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，整個隊列的中位無進展生存期和總生存期分別為8.4個月和12.6個月，其中轉移性疾病患者的中位總生存期為10.1個月。較常見3/4級毒副反應分別為：中性粒細胞減少52%，嗜睡32%，腹瀉18%，手足綜合征18%。吉西他濱、卡培他濱、厄洛替尼和貝伐珠單抗的聯合用藥是可行的，毒副作用在可控范圍內，并在良好的表現狀態人群中顯示了令人鼓舞的療效數據。

胰島素樣生長因子(IGF)是胰腺癌中過表達的一種信號蛋白。高水平的IGF-1與高侵襲性腫瘤和不良預后相關。2015年一項Ⅲ期隨機安慰劑對照試驗(GAMMA試驗)[31]，比較IGF-1受體單克隆抗體ganitumab聯合吉西他濱和吉西他濱加安慰劑一線治療轉移性胰腺癌，結果顯示，與單獨使用吉西他濱相比，ganitumab聯合吉西他濱具有可控制的毒性，但不能改善轉移性胰腺癌患者的OS。

乳腺癌基因1/2(BRCA1/2)突變發生在大約2%的胰腺癌患者中，這些患者可以嘗試PARP抑制劑例如奧拉帕尼(olaparib)和維利帕尼(veliparib)治療。POLO試驗評價奧拉帕尼對生殖系BRCA突變和鉑類一線治療后未發生進展轉移性胰腺腺癌患者的維持治療療效[32]。154例患者被隨機分為奧拉帕尼和安慰劑組，無進展生存時間分別位7.4個月和3.8個月，但遺憾的是，實驗組中位OS較對照組無明顯優勢，3～4級不良反應也較對照組多。基于奧拉帕尼在中位PFS上明顯的優勢，在2019年12月，FDA批準奧拉帕尼用于生殖系BRCA1/2突變、良好的性能狀態以及至少4到6個月的化療后無疾病進展的患者。

5 免疫治療

免疫檢查點抑制劑最近被證明可以延長各種晚期癌癥患者的生存，包括黑色素瘤和非小細胞肺癌。兩種類型的免疫檢查點抑制劑，即，抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抗體和抗程序性死亡受體1(PD-1)或抗程序性死亡配體1(PD-L1)抗體作為單一療法或聯合療法被開發和使用。到目前為止，雖然一些免疫檢查點抑制劑已經被研究作為單一療法用于以前接受過標準化療的不可切除的胰腺癌患者，但這些藥物從未對胰腺癌產生有希望的抗腫瘤活性。據報道，伊匹單抗的臨床試驗對胰腺癌無效[33]。此外，抗程序性死亡配體2(PD-L2)抗體度伐單抗或度伐單抗聯合替西利姆單抗在Ⅱ期隨機試驗中也未能發揮預期療效[34]。另外，令人失望的是，免疫檢查點抑制劑聯合化療，如伊匹單抗聯合吉西他濱，替西利姆單抗聯合吉西他濱在Ⅰ期試驗中也沒有發揮任何有希望的療效[35-36]。

6 總結

胰腺癌目前的5年生存率在惡性腫瘤中屬于較低的范疇，早期預警癥狀缺失、快速轉移擴散、頻繁突發不良事件以及患者整體性能狀態評分偏低，使許多患者不適合化療。有效的一線治療方案，如FOLFIRINOX和吉西他濱與白蛋白紫杉醇的組合，已經提高了轉移性疾病患者的整體存活率，并可能誘導部分進展期胰腺癌患者進行轉換手術。對于LAPC，新輔助化療后轉化手術仍是唯一可能治愈的治療方法，但必須整合成完整的多學科治療序列以優化其療效。替吉奧和脂質體伊立替康作為二線治療藥物，單獨用藥或聯合用藥均可，IRIS方案在Ⅱ期研究中獲得較長的中位無進展生存，但似乎對總生存時間無明顯延長，需要進一步的研究去證實。目前，靶向治療、免疫治療似乎在多種惡性腫瘤中取得較好效果，且不良反應低，然而目前的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗均顯示未達到令人滿意的效果。未來的主要方向是通過新輔助治療后轉化手術達到更高的R0切除率和治愈率，以及通過個體化治療方案以取得更好的療效。