不同劑量右美托咪定對行乙狀竇后微血管減壓術的原發性三叉神經痛患者圍術期血流動力學影響及腦保護作用

羅文文，羅文姿，劉志麗，胡 斌，寧 庚，靳彥濤，楊 莉

原發性三叉神經痛(idiopathic trigeminal neuralgia, ITN)為常見的神經性疾病，為三叉神經功能性病變導致其分布區域內疼痛。微血管減壓術(microvascular decompression, MVD)是治療ITN的方法之一，可有效緩解三叉神經痛，提高患者生活質量[1-3]。MVD屬于后顱凹開顱手術，操作區域為橋腦小腦三角附近，鄰近腦干，操作空間較為狹小，涉及較多的神經及血管，易出現嚴重的并發癥，因此，手術時需注意腦組織功能的保護，降低手術損傷[4]。右美托咪定具有阻滯交感神經和鎮靜鎮痛的作用，缺血狀態下起到保護細胞的作用。目前MVD推薦右美托咪定使用方案為以負荷劑量1 μg/kg靜脈滴注，維持10 min后調整為速度0.2～1.0 μg/(kg·h)持續靜脈滴注[5-6]。本研究觀察不同劑量右美托咪定對行MVD的ITN患者圍術期血流動力學影響及腦保護作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月—2018年2月唐山工人醫院收治的60例符合納入及排除標準的行乙狀竇后MVD的ITN，按照麻醉誘導前右美托咪定給藥劑量的不同，分為高劑量組(n=21)、低劑量組(n=20)與對照組(n=19)。高劑量組男12例，女9例；年齡21～64(47.53±4.66)歲；病程1～120(59.77±26.77)個月；病變側別為左側7例，右側14例；體質量48～82(50.36±7.55)kg；美國麻醉協會(ASA)麻醉分級為Ⅰ級15例，Ⅱ級6例。低劑量組男、女各10例；年齡23～62(47.78±3.62)歲；病程1～117(60.26±21.13)個月；病變側別為左側8例，右側12例；體質量47～81(50.21±7.60)kg；ASA麻醉分級為Ⅰ級15例，Ⅱ級5例。對照組男11例，女8例；年齡22～64(47.91±3.71)歲；病程1～114(60.92±22.77)個月；病變側別為左側6例，右側13例；體質量49～85(50.44±6.60)kg；ASA麻醉分級為Ⅰ級14例，Ⅱ級5例。3組性別、年齡、體質量等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合國際頭痛學會分類委員會發布的ITN相關診斷標準[7]；②具有乙狀竇后MVD治療適應證；③ASA麻醉分級為Ⅰ、Ⅱ級；④均無酸堿平衡、電解質紊亂及內分泌疾病；⑤臨床資料齊全；⑥患者及家屬均知情同意且簽署知情同意書。排除標準：①合并心肺功能不全或肝腎功能障礙者；②出現免疫功能或凝血功能障礙者；③有心動過緩和房室傳導阻滯者；④術前氣管插管超過30 s者；⑤存在阿片類藥物成癮或有精神類疾病者。

1.3治療方法 所有患者術前12 h禁食水，術前30 min肌內注射鹽酸戊乙奎醚0.5 mg(成都力思特制藥股份有限公司，國藥準字H20020606)，進入手術室后予面罩吸氧，靜脈注射復方氯化鈉注射液(杭州民生藥業有限公司，國藥準字H33020035)，監測無創血壓、心電圖及脈搏血氧飽和度。進行Allen實驗后于局麻狀態下行橈動脈穿刺置管，監測血壓。麻醉誘導前30 min，高劑量組與低劑量組均靜脈滴注右美托咪定負荷劑量1.0 μg/kg(四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字H20110097)，并于10 min內滴注完畢，并且持續靜脈泵注右美托咪定，高劑量組靜脈滴注速度為0.7 μg/(kg·h)，低劑量組靜脈滴注速度為0.3 μg/(kg·h)，至手術結束前30 min停止，對照組則靜脈滴注等容量的0.9%氯化鈉注射液。3組麻醉誘導均為靜脈注射羅庫溴銨0.2 mg/kg(N.V.ORGANON，國藥準字H20130486)、咪達唑侖0.5 μg/kg(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20031037)、依托咪酯0.2 mg/kg(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H32022992)、舒芬太尼0.5 μg/kg(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054172)，注射完畢5 min后進行氣管插管，連接呼吸機進行機械通氣，參數設置為呼吸頻率10～14/min，潮氣量6～8 ml/kg，維持呼吸末二氧化碳分壓35～45 mmHg，麻醉誘導完成后進行右頸內靜脈穿刺置管，監測中心靜脈壓。術中靜脈泵注瑞芬太尼0.15～0.3 μg/(kg·min)(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197)、丙泊酚3～8 mg/(kg·h)(AstraZeneca UK Limited，國藥準字H20130535)維持麻醉，間斷給予羅庫溴銨，手術結束前30 min停用羅庫溴銨，縫合時停止使用丙泊酚與瑞芬太尼。

1.4觀察指標

1.4.1血流動力學相關指標檢測：3組均于麻醉誘導前(T0)、麻醉誘導后(T1)、氣管插管后即刻(T2)、手術結束即刻(T3)檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和心率(HR)。

1.4.2腦氧代謝相關指標檢測：3組均于T0、T1、T2、T3時采集患者頸內靜脈球部血及橈動脈血各2 ml進行血氣分析，通過美國GEM Premier 3000血氣分析儀測定動脈血氧飽和度(SaO2)、頸內靜脈血氧飽和度(SjvO2)、頸內靜脈血氧分壓(PjvO2)、動脈血氧分壓(PaO2)及血紅蛋白(Hb)，計算腦氧攝取量(CEO2)與動脈-頸內靜脈球部血氧差[D(a-jv)O2]。根據Fick公式[8]，CEO2=SaO2-SjvO2，D(a-jv)O2=(Hb×1.36×SaO2+0.0031×PaO2)-(Hb×1.36×SjvO2+0.0031×PjvO2)。

1.4.3血清腦組織損傷標志物檢測：3組均于T0、T3及手術結束后24 h(T4)采集患者外周靜脈血2 ml，以4000 r/min的速度常溫離心10 min，取上清液，通過酶聯免疫吸附法檢測S100β和神經元特異性烯醇化酶(NSE)的水平。

1.4.4蘇醒情況：記錄3組意識恢復時間、自主呼吸恢復時間及拔管時間。

1.4.5不良反應發生情況：觀察3組不良反應發生情況，如心動過緩、嗆咳、躁動等。

2 結果

2.1血流動力學相關指標比較 3組T0、T3時HR、SBP、DBP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，高劑量組、低劑量組T1、T2時HR、SBP、DBP水平降低，差異有統計學意義(高劑量組：t=5.664、P<0.001，t=8.518、P<0.001，t=4.239、P<0.001，t=5.416、P<0.001，t=9.691、P<0.001，t=4.598、P<0.001；低劑量組：t=2.501、P=0.017，t=5.251、P<0.001，t=2.231、P=0.032，t=2.667、P=0.011，t=6.334、P<0.001，t=2.278、P=0.029)；與低劑量組比較，高劑量組T1、T2時HR、SBP、DBP水平降低，差異有統計學意義(t=2.079、P=0.044，t=3.978、P<0.001，t=2.105、P=0.042，t=3.967、P=0.001，t=3.628、P=0.001，t=2.334、P=0.025)；與本組T0時比較，高劑量組T1時HR、SBP、DBP與T2時SBP及T3時SBP、DBP水平均下降與T2時HR、DBP水平升高，低劑量組T1時HR、SBP、DBP及T3時SBP、DBP水平下降與T2時HR、DBP水平升高，對照組T1時SBP及T3時SBP、DBP水平下降與T2時HR、SBP、DBP水平升高，差異有統計學意義(高劑量組：t=9.235、P<0.001，t=17.129、P<0.001，t=6.769、P<0.001，t=6.628、P<0.001，t=5.278、P<0.001，t=5.221、P<0.001，t=5.255、P<0.001，t=3.215、P=0.002；低劑量組：t=4.341、P<0.001，t=12.523、P<0.001，t=3.027、P=0.005，t=13.339、P<0.001，t=9.043、P<0.001，t=5.572、P<0.001，t=2.465、P=0.019；對照組：t=6.397、P<0.001，t=12.782、P<0.001，t=6.382、P<0.001，t=12.541、P<0.001，t=8.079、P<0.001，t=4.289、P<0.001)。見表1。

表1 采用不同劑量右美托咪定行乙狀竇后MVD的ITN3組血流動力學相關指標比較

注：高劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.7 μg/(kg·h)速度維持，低劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.3 μg/(kg·h)速度維持，對照組靜脈滴注等容量的0.9%氯化鈉注射液；MVD指微血管減壓術，ITN指原發性三叉神經痛，T0指麻醉誘導前，T1指麻醉誘導后，T2指氣管插管后即刻，T3指手術結束即刻，HR指心率，SBP指收縮壓，DBP指舒張壓；與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01；與低劑量組比較，cP<0.05，dP<0.01；與本組T0時比較，eP<0.05，fP<0.01

2.2腦氧代謝相關指標比較 3組T0時CEO2、D(a-jv)O2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，高劑量組、低劑量組T1、T2、T3時CEO2、D(a-jv)O2水平均降低，差異有統計學意義(高劑量組：t=4.572、P<0.001，t=9.948、P<0.001，t=3.901、P<0.001，t=5.072、P<0.001，t=3.453、P=0.001，t=4.328、P<0.001；低劑量組：t=2.214、P=0.033，t=3.568、P=0.001，t=2.132、P=0.040，t=3.197、P=0.003，t=2.335、P=0.025，t=2.808、P=0.008)；與低劑量組比較，高劑量組T1、T2、T3時CEO2、D(a-jv)O2水平降低，差異有統計學意義(t=2.908、P=0.006，t=3.627、P=0.001，t=2.480、P=0.018，t=2.047、P=0.047，t=2.043、P=0.048，t=2.077、P=0.044)；與本組T0時比較，高劑量組T1、T2時CEO2水平升高，低劑量組T1、T2時CEO2、D(a-jv)O2及T3時CEO2水平升高，對照組T1、T2時D(a-jv)O2及T3時CEO2、D(a-jv)O2水平升高，差異有統計學意義(高劑量組：t=2.585、P=0.014，t=2.917、P=0.006；低劑量組：t=8.656、P<0.001，t=4.356、P<0.001，t=7.896、P<0.001，t=2.649、P=0.012，t=4.425、P<0.001；對照組：t=8.003、P<0.001，t=5.954、P<0.001，t=5.790、P<0.001，t=5.855、P<0.001)。見表2。

表2 采用不同劑量右美托咪定行乙狀竇后MVD的ITN3組腦氧代謝相關指標比較

注：高劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.7 μg/(kg·h)速度維持，低劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.3 μg/(kg·h)速度維持，對照組靜脈滴注等容量的0.9%氯化鈉注射液；MVD指微血管減壓術，ITN指原發性三叉神經痛，T0指麻醉誘導前，T1指麻醉誘導后，T2指氣管插管后即刻，T3指手術結束即刻，CEO2指腦氧攝取量，D(a-jv)O2指動脈-頸內靜脈球部血氧差；與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01；與低劑量組比較，cP<0.05，dP<0.01；與本組T0時比較，eP<0.05，fP<0.01

2.3蘇醒情況比較 3組意識恢復時間、自主呼吸恢復時間、拔管時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 采用不同劑量右美托咪定行乙狀竇后MVD的ITN3組蘇醒情況比較

注：高劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.7 μg/(kg·h)速度維持，低劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.3 μg/(kg·h)速度維持，對照組靜脈滴注等容量的0.9%氯化鈉注射液；MVD指微血管減壓術，ITN指原發性三叉神經痛

2.4血清腦組織損傷標志物比較 3組T0時S100β、NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，高劑量組、低劑量組T3、T4時S100β、NSE水平下降，差異有統計學意義(高劑量組：t=6.002、P<0.001，t=13.073、P<0.001，t=8.699、P<0.001，t=10.866、P<0.001；低劑量組：t=3.282、P=0.002，t=9.390、P<0.001，t=3.234、P=0.003，t=5.781、P<0.001)；與低劑量組比較，高劑量組T3、T4時S100β、NSE水平下降，差異有統計學意義(t=3.077、P=0.004，t=3.994、P<0.001，t=5.789、P<0.001，t=5.093、P<0.001)；與本組T0時比較，3組T3、T4時S100β、NSE水平升高，差異有統計學意義(高劑量組：t=11.202、P<0.001，t=12.220、P<0.001，t=28.259、P<0.001，t=41.801、P<0.001；低劑量組：t=10.733、P<0.001，t=19.797、P<0.001，t=25.044、P<0.001，t=50.995、P<0.001；對照組：t=11.471、P<0.001，t=38.401、P<0.001，t=24.700、P<0.001，t=66.514、P<0.001)。見表4。

2.5不良反應發生情況比較 3組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=2.528，P=0.283)。見表5。

表4 采用不同劑量右美托咪定行乙狀竇后MVD的ITN3組血清腦組織損傷標志物比較

注：高劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.7 μg/(kg·h)速度維持，低劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.3 μg/(kg·h)速度維持，對照組靜脈滴注等容量的0.9%氯化鈉注射液；MVD指微血管減壓術，ITN指原發性三叉神經痛，T0指麻醉誘導前，T3指手術結束即刻，T4指手術結束后24 h，NSE指神經元特異性烯醇化酶；與對照組比較，bP<0.01；與低劑量組比較，dP<0.01；與本組T0時比較，fP<0.01

表5 采用不同劑量右美托咪定行乙狀竇后MVD的ITN3組不良反應發生情況比較[例(%)]

注：高劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.7 μg/(kg·h)速度維持，低劑量組右美托咪定靜脈泵注以0.3 μg/(kg·h)速度維持，對照組靜脈滴注等容量的0.9%氯化鈉注射液；MVD指微血管減壓術，ITN指原發性三叉神經痛

3 討論

目前MVD是治療ITN的首選方式，效果確切。然而，由于ITN患者多伴有高血壓，行MVD時應選擇合適的藥物來維持術中血流動力學穩定，加之手術操作位置較為特殊，易造成組織水腫等并發癥，術中應最大限度降低腦組織損傷[9]。

右美托咪定為美托咪定的右旋對映異構體，是地托咪定甲基衍生物，對α2受體具有高度選擇性，其親和力是α1受體的1620倍[10]。右美托咪定一方面通過作用于中樞神經突觸前與突觸后以抑制去甲腎上腺素釋放，降低突觸后膜的興奮性；另一方面通過百日咳毒素敏感性G蛋白來抑制腺苷酸環化酶，降低細胞中cMAP水平，激活鉀通道細胞超極化，產生突觸后抑制，抑制Ca2+內流至神經末梢，從而抑制遞質釋放而產生突觸前抑制[11-13]。在臨床用藥過程中，小劑量右美托咪定可能達不到預期效果，而大劑量右美托咪定可能增加患者各臟器負荷[14]。因此，本研究分析不同劑量右美托咪定對患者圍術期血流動力學的影響及腦保護作用，為臨床用藥提供參考依據。

俞玉龍等[15]研究顯示，右美托咪定作為輔助用藥應用于麻醉時，可使患者血流動力學更加平穩，且無呼吸抑制等不良反應的發生。本文高劑量組、低劑量組T1時HR、SBP、DBP水平均較本組T0時降低，且高劑量組下降更為明顯，可能是由于高劑量的右美托咪定可復合其他交感神經阻滯藥物，如瑞芬太尼等，從而使交感神經的興奮性降低，進而使HR、SBP、DBP下降[16]。本文3組T2時HR、SBP、DBP水平較本組T1時明顯升高，且對照組上升趨勢更為顯著，高劑量組則相對平緩，提示高劑量右美托咪定可有效抑制氣管插管及手術操作對患者循環系統的刺激，同時可通過降低交感神經興奮性來抑制應激狀態下HR、SBP、DBP升高，降低心肌做功，穩定血流動力學水平。

臨床常通過頸內靜脈球部血液來代替腦靜脈血，其中CEO2、D(a-jv)O2水平可評估全腦血液代謝情況，反映腦血流和腦氧耗之間的關系[17-18]。MVD麻醉過程中腦氧供需平衡的控制有利于保護腦組織，其中D(a-jv)O2水平的降低代表腦供氧充足，CEO2水平降低則提示腦灌注改善。陸軍[19]研究表明，右美托咪定能有效降低術中CEO2、D(a-jv)O2水平，改善腦氧供需狀態。本研究結果顯示，與對照組比較，高劑量組、低劑量組T1、T2、T3時CEO2、D(a-jv)O2水平均降低，與上述研究結果一致，且高劑量組下降更為明顯，說明高劑量右美托咪定有利于降低腦耗氧量，亦有利于保持腦氧供需平衡。

腦損傷初期常伴有S100β、NSE水平升高。S100β被認為是神經系統特異性蛋白，其表達水平很大程度上反映神經膠質細胞損傷程度；NSE在正常機體內的水平較低，一旦發生大腦局部缺血缺氧，神經元細胞釋放NSE，其能通過破壞的血腦屏障進入血液循環，進而使血清NSE水平升高[20-22]。本文3組T3、T4時S100β、NSE水平均較本組T0時明顯升高，提示MVD可損傷腦組織；相較于高劑量組與低劑量組，對照組T3、T4時S100β、NSE水平升高趨勢更為顯著，提示麻醉誘導前30 min進行右美托咪定靜脈滴注有利于減輕腦組織損傷。盛福庭等[23]研究發現，在推薦范圍內使用右美托咪定與行顱腦手術患者的腦組織保護作用呈正相關。本文高劑量組T3、T4時S100β、NSE水平低于低劑量組，與上述研究結果相符，推測可能是由于高劑量右美托咪定有效抑制了兒茶酚胺的釋放，降低了谷氨酸鹽神經毒性，調節了相關蛋白平衡[24]。本文3組意識恢復時間、自主呼吸恢復時間、拔管時間比較差異無統計學意義，說明右美托咪定的使用對患者麻醉蘇醒無明顯影響，與李揚等[25]研究結果一致。本文3組不良反應總發生率比較無明顯差異，說明加大右美托咪定用藥劑量不會明顯增加不良反應，安全性較高。

綜上所述，高劑量右美托咪定更有利于穩定行乙狀竇后MVD的ITN患者圍術期血流動力學，改善腦氧代謝水平，降低血清腦損傷標志物含量，不影響患者麻醉蘇醒時間，安全性較高。