依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA治療急性腦梗死患者的臨床效果及對出血性轉(zhuǎn)化的影響因素分析

邵寬河，邱朝霞，陳思靜

靜脈溶栓是臨床治療急性腦梗死(acute cerebral infarction， ACI)的首選方案，且盡早給予溶栓治療不僅有利于緩解癥狀[1-2]，還可改善預(yù)后。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)可溶解血栓，使閉塞血管再通，恢復(fù)腦組織血供[3-5]，但進(jìn)行rt-PA治療需早期識別出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation， HT)高危患者。HT可導(dǎo)致病情急劇惡化，增加病死風(fēng)險，多無特異性臨床表現(xiàn)，需經(jīng)CT等影像學(xué)診斷[6]，但因HT可出現(xiàn)于ACI任何階段，從而限制了影像學(xué)檢查的應(yīng)用。本研究觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA治療ACI的臨床效果，分析HT影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2019年5月惠州市第六人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的70例ACI，根據(jù)治療方法的不同，分為觀察組與對照組，每組各35例。觀察組男19例，女16例；年齡42～85(62.62±6.67)歲；合并高血壓17例，冠心病4例，心房顫動8例。對照組男22例，女13例；年齡41～88(62.90±6.15)歲；合并高血壓15例，冠心病6例，心房顫動8例。兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查確診；②符合溶栓治療適應(yīng)證，且發(fā)病4.5 h內(nèi)得到救治；③入組前未行溶栓、抗凝等其他治療；④臨床資料完整；⑤患者及家屬知情同意并簽署知情同意書，且依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有顱內(nèi)出血或出血征象；②合并嚴(yán)重高血壓；③存在溶栓治療禁忌證。

1.3治療方法 對照組將0.6～0.9 mg/kg的rt-PA(勃林格殷格翰公司，國藥準(zhǔn)字S20020034)加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，其中10%的溶液在1 min內(nèi)經(jīng)靜脈推注，90%的溶液于1 h內(nèi)經(jīng)靜脈泵滴注，rt-PA總劑量≤90 mg/d，24 h后復(fù)查凝血功能、頭顱CT，排除出血后給予拜阿司匹林腸溶片(拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160684)200 mg/d，連續(xù)口服14 d。在對照組治療的基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合依達(dá)拉奉(揚州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110007)，即30 mg依達(dá)拉奉溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，于0.5 h內(nèi)經(jīng)靜脈滴注、2/d，連續(xù)應(yīng)用7 d。根據(jù)治療期間MRI檢查結(jié)果，以SWI腦梗死區(qū)域或邊緣有點狀、線狀、團(tuán)狀低信號且T1WI腦梗死區(qū)域有低信號斑片狀或高信號團(tuán)片狀病灶即為HT[8]，并以此為分組依據(jù),分為HT亞組和非HT亞組。

1.4觀察指標(biāo) 評估治療前及治療后1、3個月神經(jīng)功能及日常活動能力,記錄性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓、冠心病、心房顫動)、溶栓時間(發(fā)病至開始進(jìn)行溶栓的時間)、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)[5]、血鈉、空腹血糖、超氧化物歧化酶(SOD)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)、S100β等資料，分析影響HT發(fā)生的危險因素。

采用NIHSS[5]評估神經(jīng)功能，NIHSS分值越高表示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重；采用Barthel指數(shù)(BI)評估日常活動能力，BI分值越高表示日常活動能力越好；采用全自動生化分析儀檢測血鈉、空腹血糖水平；利用比色法檢測SOD水平，試劑盒購自上海滬震實業(yè)有限公司；使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF-α、S100β水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。

2 結(jié)果

2.1NIHSS、BI比較 兩組治療前NIHSS、BI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療后1、3個月的NIHSS下降，BI升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后1、3個月的NIHSS下降，觀察組治療后1、3個月及對照組治療后3個月的BI升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=6.548、P<0.001，t=11.258、P<0.001，t=3.057、P=0.003，t=7.361、P<0.001；對照組：t=4.201、P<0.001，t=9.789、P<0.001，t=7.247、P<0.001)；與本組治療后1個月比較，兩組治療后3個月的NIHSS下降，BI升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=4.453、P<0.001，t=4.866、P<0.001；對照組：t=6.678、P<0.001，t=4.540、P<0.001)。見表1。

表1 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組NIHSS、BI比較分)

注：觀察組予重組組織型纖溶酶原激活劑聯(lián)合依達(dá)拉奉治療，對照組予重組組織型纖溶酶原激活劑治療；NIHSS指美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分，BI指Barthel指數(shù)；與本組治療前比較，bP<0.01；與本組治療后1個月比較，dP<0.01

2.2影響HT發(fā)生的單因素分析 本研究23例發(fā)生HT，47例未發(fā)生HT。與非HT亞組比較，HT亞組年齡、溶栓時間、溶栓前NIHSS、空腹血糖、S100β、TNF-α水平升高,SOD水平及聯(lián)合依達(dá)拉奉所占比例下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

2.3影響HT發(fā)生的多因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥68歲、溶栓時間≥248 min、溶栓前NIHSS≥7分、空腹血糖≥6.7 mmol/L、SOD≤63 mmol/L、TNF-α≥121 ng/L、S100β≥1.6 μg/L及未聯(lián)合依達(dá)拉奉均是HT發(fā)生的獨立影響因素(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表2 影響急性腦梗死患者發(fā)生HT的單因素分析

注：HT指出血性轉(zhuǎn)化，NIHSS指美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分，SOD指超氧化物歧化酶，TNF-α指腫瘤壞死因子-α

表3 影響急性腦梗死患者發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析

注：HT指出血性轉(zhuǎn)化，NIHSS指美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分，SOD指超氧化物歧化酶，TNF-α指腫瘤壞死因子-α

3 討論

ACI是供應(yīng)腦部血管發(fā)生動脈粥樣硬化或血栓形成導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞的腦損傷疾病，其治療關(guān)鍵在于及早恢復(fù)腦血流灌注[9]。rt-PA可激活纖溶酶原，促進(jìn)纖維蛋白溶解，進(jìn)而使閉塞血管再通并恢復(fù)腦組織壞死區(qū)域的血液灌注，最終達(dá)到挽救缺血半暗帶神經(jīng)元損傷、改善預(yù)后的目的。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組治療后1、3個月NIHSS降低，BI升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示觀察組神經(jīng)功能缺損恢復(fù)及日常活動能力提高更顯著，表明聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI的臨床效果更佳。機(jī)體在遭受有害刺激下發(fā)生氧化應(yīng)激[10-11]，導(dǎo)致氧自由基(OFRs)增加，而OFRs直接攻擊脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞、蛋白質(zhì)降解，最終使細(xì)胞崩解，因此，OFRs清除劑可起到腦保護(hù)作用。依達(dá)拉奉主要成分是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可調(diào)節(jié)單胺類物質(zhì)代謝(包括腎上腺素、兒茶酚胺等)，抑制脂質(zhì)過氧化，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，同時可抑制凋亡誘導(dǎo)基因而促進(jìn)凋亡抑制基因[12-13]，從而改善神經(jīng)癥狀，恢復(fù)日常活動能力。

然而，溶栓治療具有兩面性，其在促進(jìn)腦供血恢復(fù)的同時也增加了HT發(fā)生風(fēng)險[14]。HT是指梗死腦組織出血，雖然HT的發(fā)生并不都意味著不良結(jié)局，但增加了神經(jīng)功能損傷程度及病死風(fēng)險，是臨床醫(yī)師面臨的并發(fā)癥之一[15-16]。影像學(xué)檢查是確診HT的金標(biāo)準(zhǔn)，也是目前監(jiān)測HT演變的唯一方式，如果ACI患者溶栓前已經(jīng)發(fā)生HT、治療過程中出現(xiàn)HT及預(yù)測有發(fā)生HT的可能，均是溶栓治療禁忌證。治療前已存在或治療過程中出現(xiàn)HT均可通過影像學(xué)檢查確診，但準(zhǔn)確預(yù)測HT的發(fā)生風(fēng)險仍是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界需要攻克的難題。本文結(jié)果顯示，年齡≥68歲、溶栓時間≥248 min、溶栓前NIHSS≥7分、空腹血糖≥6.7 mmol/L、SOD≤63 mmol/L、TNF-α≥121 ng/L、S100β≥1.6 μg/L及未聯(lián)合依達(dá)拉奉均是HT發(fā)生的獨立影響因素。高齡患者神經(jīng)恢復(fù)功能減弱，行溶栓治療更易出現(xiàn)腦出血；溶栓時間越長則患者缺血持續(xù)時間越長，進(jìn)而導(dǎo)致血管、基底膜、血管外基質(zhì)等破壞越明顯，出血發(fā)生的可能性也就越高；溶栓前NIHSS可反映病情嚴(yán)重程度，得分越高表示患者病情越嚴(yán)重；空腹血糖升高則導(dǎo)致梗死部位組織細(xì)胞的無氧代謝能力加強(qiáng)，使OFRs生成增多并損傷血腦屏障，導(dǎo)致HT發(fā)生風(fēng)險增加；SOD屬于OFRs清除劑，TNF-α可反映炎癥反應(yīng)，SOD水平下降、TNF-α水平升高表示機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)激烈，與動脈粥樣硬化、血栓形成息息相關(guān)[17-18]；S100β是由膠質(zhì)細(xì)胞分泌的鈣結(jié)合蛋白，是反映腦損傷程度的特異性蛋白[19]。因此，對于溶栓時間、溶栓前NIHSS、空腹血糖、TNF-α、S100β水平較高而SOD水平較低的ACI患者，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎選擇溶栓治療，并且在進(jìn)行溶栓治療的同時積極預(yù)防HT的發(fā)生。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA治療ACI能有效改善神經(jīng)功能缺損，提高日常活動能力，臨床效果較好，并且在溶栓前及溶栓過程中，結(jié)合患者年齡、溶栓時間、溶栓前NIHSS及血液生化相關(guān)指標(biāo)以積極預(yù)防HT的發(fā)生。