冠狀動脈慢血流與主要不良心腦血管事件的相關性

(青島大學附屬醫院心血管內科,山東 青島 266003)

冠狀動脈慢血流(CSF)是指行冠狀動脈造影(CAG)時，造影劑在血管內腔相對正常的冠狀動脈內充盈及排空延遲[1-2]。盡管CSF被發現已經近50年了，但其病理生理機制和臨床意義仍不清楚[3-4]。多項研究表明，CSF與心肌缺血有關，包括心絞痛、心肌梗死和室性心律失常等，并且有研究顯示84%的CSF病人出現復發性胸痛[2,5-6]。另外，一些研究也對CSF病人的臨床特征進行了研究，結果表明性別、年齡、肥胖與CSF密切相關[7]。但目前國內外仍然缺乏關于CSF長期預后的全面研究。為了能更準確地了解CSF病人的預后情況，本研究首次進行了CSF病人與正常冠狀動脈血流(NCF)病人的比較分析。現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2010年1月—2015年1月，因胸痛在青島大學附屬醫院進行冠狀動脈造影術(CAG)檢查的病人共14 630例。嚴格按照納入標準和排除標準進行篩選，選取550例病人作為研究對象，其中CSF組174例，NCF組 376例。納入標準：①CSF組病人符合CSF的診斷標準[8]；②病人及其家屬同意進行隨訪；③NCF指CAG中所有冠狀動脈及其分支管腔內無狹窄、無鈣化斑塊，血流正常。排除標準：①CAG結果存在任意一條冠狀動脈有≥40%的狹窄，有心肌梗死、心肌橋、心肌病、心肌炎、心臟瓣膜病、心房顫動或心房撲動、心力衰竭(左心室射血分數<55%)、卒中、嚴重臟器功能不全、結締組織疾病、惡性腫瘤病史者；②病人或家屬不同意參加隨訪；③有血運重建史，如曾行冠狀動脈旁路移植術或經皮冠狀動脈介入治療。本研究經青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準(批準文號：QYFY WZLL 2019-04-14)，所有參與研究者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1收集資料 通過青島大學附屬醫院的病歷數據庫收集病人的以下資料：性別，年齡，體質量指數(BMI)，當前使用的藥物(包括降壓藥、降脂藥等)，是否有高血壓或糖尿病，吸煙狀況(分為主動吸煙和從未吸煙)，血清尿酸(UA)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)等水平。

1.2.2CAG 所有病人入院后完善相關輔助檢查，由相應主管醫師評估病情，在排除造影禁忌證之后，擇期在青島大學附屬醫院心血管內科導管室進行CAG。造影設備均采用美國GE公司的Innovation 3100數字化平板DSA系統。通過橈動脈入路(首選)或股動脈入路采用Judkins進行CAG。左前降支(LAD)和左回旋支(LCX)分析應用右前斜30°和足位30°的投影，右冠狀動脈(RCA)分析應用左前斜位20°和頭位20°的投影。CAG結果由3位在心血管介入治療方面有豐富經驗的副主任醫師及以上職稱的專家進行獨立評估，取至少2位專家意見一致的CAG數據納入研究。最后根據GIBSON等[9]的研究以及目前國際公認的CSF定義[2]來篩選最終納入研究的造影數據。

1.2.3臨床隨訪 有關兩組病人心血管疾病危險因素和生存率的所有后續信息數據是通過研究人員對病人或其親屬進行電話隨訪獲取的。中位隨訪時間和最大隨訪時間分別為4.0年和9.0年(四分位間距為3.0～6.0年)。隨訪內容包括：病人的胸痛是否緩解或加重；出院后是否有不適癥狀；是否終止服用特定藥物(藥物名稱、劑型、劑量、服藥頻率)；病人的吸煙狀況；是否再次做過CAG檢查；是否發生死亡；是否發生心腦血管事件，如果發生，記錄發病情況及發病時間。所獲信息的質量均由心血管內科專家進行評估。以主要不良心腦血管事件(MACCE)為終點事件，MACCE包括心源性死亡、心肌梗死、經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術治療、出院后≥6個月出現的新發心律失常(短暫或連續性室性心動過速、心室顫動、心房顫動、心房撲動及Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯)、卒中和心力衰竭(左心室射血分數<55%)等。生存分析的時間范圍為從行CAG到發生第一次事件的時間。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組基線資料特征比較

與NCF組相比，CSF組中的男性病人顯著多于女性病人(χ2=26.962，P<0.01)；CSF組病人中吸煙、服用尼可地爾者的比例以及BMI和血清UA水平高于NCF組(χ2=22.001、9.345，t=2.193、1.999，P<0.05)，血清TC和LDL-C水平低于NCF組(t=2.539、2.374，P<0.05)。兩組病人的年齡，是否有高血壓、糖尿病，是否服用降壓藥、降脂藥、鈣離子阻滯劑、β受體阻滯劑以及血清TG、HDL-C水平等差異均無顯著性(P>0.05)。見表1。

2.2 CSF與MACCE的相關性

CSF組發生MACCE共9例，其中心源性死亡3例，心肌梗死2例，卒中2例，心房顫動1例，經皮冠狀動脈介入治療1例；NCF組發生MACCE共4例，其中卒中2例，冠狀動脈旁路移植術治療1例，心力衰竭1例。Kaplan-Meier分析顯示，CSF組病人的MACCE發生率高于NCF組，無MACCE生存率低于NCF組(χ2=11.529，P<0.01)。見圖1。通過多變量調整的Cox回歸模型分析NCF組和CSF組病人發生MACCE的危險比(HR)，結果顯示，在校正了性別、BMI、吸煙狀況、是否服用尼可地爾以及血清TC、LDL-C和UA水平等相關因素之后，與NCF組相比較，CSF組病人發生MACCE的風險顯著增加(HR=5.89，95%CI=1.70～20.43，P<0.01)。

表1 兩組病人基線資料特征的比較

與NCF組比較,*χ2=9.345～26.962,#t=1.999～2.539，P<0.05。

2.3 胸痛及心前區不適

在出院后的隨訪中，CSF組有39例(22.4%)病人、NCF組有47例(12.5%)病人仍存在持續或間歇性胸痛或心前區不適，CSF組胸痛病人的比例顯著高于NCF組，差異有統計學意義(χ2=8.863，P<0.01)。

3 討 論

近年的研究表明，CSF病人發生MACCE的種類繁多，而且CSF的臨床表現差異較大，除典型的心絞痛、ST段抬高或非ST段抬高型心肌梗死以及持續性室性心動過速外，還與某些無法解釋的心前區不適有關[10-12]。有研究表明，CSF與一些心律失常甚至惡性心律失常有關[5,13-14]。例如，AMASYALI等[15]報道了1例20歲的CSF男性病人發生心室顫動并突然死亡，該男性除了有吸煙史外，沒有任何其他缺血性心臟病的危險因素。有研究顯示，由于CSF導致QT間期變短，病人的死亡可能與室性心律失常有關[16-17]。另有研究發現，CSF病人的腦血流速度明顯降低，這或許是CSF引發卒中的原因之一[18]。FRAGASSO等[19]對5例CSF病人進行了(14±2)年的隨訪,這些病人單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)顯示出心肌功能不全。近年來的另一項研究采用斑點跟蹤超聲心動圖(STE)進行評估，結果表明，CSF導致左心室心肌變形參數的顯著改變，這些改變暗示了亞臨床的左心室功能障礙，或許這是最終導致CSF病人發生心功能不全甚至心源性死亡的原因[20]。

為了更好地與心臟綜合征X相區分，CSF也被稱為心臟綜合征Y[21]，這或許可以提示其在微血管病變方面的發病機制。本研究選取CAG結果顯示冠狀動脈“正常”的病人作為對照組，但從嚴格意義上來講，對照組的NCF病人并不是真正的正常冠狀動脈人群，因為沒有心血管疾病癥狀的健康人很少接受CAG。所以，本研究對照組中一部分人應該屬于心臟綜合征X。最近的一項大規模研究結果顯示，與健康參考人群相比較，穩定型心絞痛和冠狀動脈正常的病人發生MACCE(心源性死亡、心肌梗死住院、心力衰竭和卒中等)的風險增加52%[22]。故我們認為，與無缺血性心臟病的健康參考人群相比，CSF病人的MACCE發生率可能更高。

本文Cox風險回歸分析結果表明，與NCF組病人相比，即使校正了傳統的心臟病危險因素，CSF組病人的MACCE發生風險依舊增加；且CSF組出院后仍有胸痛及心前區不適的病人的比例顯著高于NCF組，這些都提示CSF病人預后不佳。隨著心血管介入檢查的普及，診斷為CSF的病人也與日俱增，但CSF病人的預后并不像之前大家認為的那樣良好。反復發生的胸痛和心前區不適不僅增加了病人的焦慮情緒，而且也增加了病人的住院率和經濟壓力，這些都嚴重影響了病人的生活質量。故早期預防和治療CSF對改善病人預后及提高生活質量具有重要的意義。

全世界對CSF的治療目前尚無共識，并且在具體的病理生理機制、診斷和管理等方面仍然存在爭議[23]。近年的研究表明，CSF可能是多種病理機制共同作用的結果：CSF是一種微血管疾病[24-27]，或者是發生動脈粥樣硬化的早期階段[28-30]，又或者是因為內皮功能受損和炎癥反應[31-33]或血小板功能障礙[34-35]所致。以上這些可能的機制都表明，CSF與心肌缺血和動脈硬化密切相關，這或許可以初步解釋本研究中CSF病人發生MACCE的風險增加、預后不良。

到目前為止，世界上還沒有任何關于CSF的多中心長期隨訪研究，相比于之前的其他研究，本研究樣本量較大、隨訪時間較長，并且合理設計了對照組人群，同時極為嚴格地制定了納入標準和排除標準，這些都使本研究結果更加精確和可信。但本研究也存在一些局限性：首先，本研究屬于單中心的小型研究，樣本選擇僅限于在青島地區就診的個體人群，而不同的地理區域心腦血管病的發生率可能存在差異；其次，本研究是回顧性研究，缺乏對冠狀動脈血流儲備(CFR)和局部缺血的具體評估。將來尚需要更大樣本量的多中心、前瞻性設計研究，以進一步明確CSF發生的病理生理學機制，從而更好地進行風險管理分層，并制定相應診療策略，以最大限度地降低CSF病人的MACCE發生率，改善預后。