輕度認知障礙危險因素研究進展

(青島大學附屬醫院老年醫學科,山東 青島 266100)

隨著人口老齡化進程的加快，老年癡呆人數急劇增多，不但嚴重危害老年人身體健康，也給家庭和社會增加了沉重的經濟和精神負擔。輕度認知障礙(MCI)是癡呆前期的重要一環。目前，有關MCI的發病機制尚不十分清楚，但是越來越多的證據表明，其發生、發展是遺傳和環境等多因素相互作用的結果。本文對MCI的相關影響因素進行綜述，旨在為MCI的診斷和防治提供依據。

1 MCI概述

美國神經病學學會(AAN)在2018年對MCI指南進行了更新，將MCI定義為：個體在日常生活工具活動能力受損程度最小的情況下表現出的認知損害[1]。《中國癡呆與認知障礙診治指南》對MCI的診斷標準如下：①病人或知情者報告，或有經驗的臨床醫師發現認知的損害；②存在一個或多個認知功能域損害的客觀證據(來自認知測驗)；③復雜的工具性日常能力可以有輕微損害，但保持獨立的日常生活能力；④尚未達到癡呆的診斷標準。

2 MCI的危險因素

研究表明，MCI與諸多因素相關，如生活方式、慢病因素、慢性炎癥、腸道微生態及遺傳因素等[2-84]。

2.1 生活方式對MCI的影響

2.1.1肥胖及飲食方式 HORIE等[2]發現，65歲以下的肥胖與癡呆事件呈正相關，65歲及以上人群則相反。而LEE等[3]探討飲食習慣和體質量指數(BMI)與癡呆關系的全國性調查結果顯示，與正常BMI者(18 kg/m2

2.1.2受教育程度和壓力 高等教育是預防癡呆癥的一個保護性因素，這可能與健康意識的增強導致他們更早地進行咨詢有關[6]。而另一項研究結果卻顯示，MCI病人的高職業成就是MCI進展至癡呆的獨立危險因素[7]，這可能與高職業成就承受更大的壓力有關，這與相關研究壓力使MCI事件風險增加的結論一致[8-9]。

2.1.3吸煙和飲酒 吸煙是認知障礙的高危因素，吸煙可導致基底前腦的膽堿能輸入區域萎縮，增加癡呆的風險[10]。法國一項全國性回顧性隊列研究結果顯示，乙醇是癡呆的危險因素，特別是早發癡呆[11]。

2.1.4睡眠和聽力障礙 有關老年睡眠問題與MCI的相關研究近年來增多。其中快動眼睡眠行為障礙(RBD)是一個重要因素，JOZWIAK等[12]研究顯示，患有RBD的帕金森病(PD)病人MCI診斷率是沒有RBD的PD病人的3倍。阻塞性睡眠呼吸暫停也可能是發生MCI的危險因素[13]。不久前發表的一項薈萃分析也得出結論，年齡相關的聽力損失是認知衰退的風險因素[14]。

2.1.5久坐和緩慢步態 久坐行為也與較差的認知表現有關[15]，VANCAMPFORT等[16]就久坐行為與MCI的關系開展了一項橫跨6個國家、納入34 129名參與者的調查研究，結果表明，久坐不動的生活方式可能是MCI的可調節危險因素。DOI等[17]還發現，緩慢步態會增加MCI向癡呆進展的風險。

2.1.6性別及其他生活因素 DAVEY[18]發現，MCI和癡呆在女性中比在男性中更常見。最近的一項薈萃分析也得出相似結論[19]。諸多學者研究表明，高齡、受教育程度低、患糖尿病、患高血壓、患高脂血癥及吸煙史等生活因素對MCI的患病率具有明顯的影響[20-21]。

2.2 神經系統病變

老年人常見的神經系統慢性病變如腦微血管病變及PD與MCI相關性研究較為多見。

2.2.1腦微血管疾病 腦灌注不足與認知能力加速下降和癡呆風險增加有明確關聯[22]，腦微血管病變會引起慢性腦低灌注并加速神經退行性變化[23]，這可能是微血管損傷導致認知障礙的關鍵環節。有學者將研究擴展至外周動脈，結果顯示動脈硬化是癡呆的危險因素。原因可能為：一方面動脈硬化將主動脈壓向遠端血管傳遞，損害大腦和腎臟的微血管結構[24]；另一方面動脈硬化可能降低區域腦血流量[25]，繼而損傷腦組織及神經細胞。

2.2.2PD PD也是伴隨衰老出現的神經退行性疾病，已有研究證明PD病人多數伴有認知功能障礙。一項針對PD病人的隊列研究發現，10%的PD病人患有癡呆癥，另有57%的PD病人表現出認知障礙[26-27]。BUCKLEY等[28]發現，主觀認知衰退(SCD)也可能與MCI的風險增加有關。梅奧診所最近一項研究也顯示SCD與MCI相關聯[29]。

2.2.3PD伴MCI 大多數PD伴有MCI，最新研究表明，高學歷是PD伴MCI的保護因素，衰老、嚴重的運動癥狀和高半胱氨酸血癥是PD伴MCI的危險因素[30]。PD伴MCI與年齡增加、男性性別和較低的教育程度有關[31]，運動疾病的嚴重程度、運動僵化的表型[32]和代謝綜合征(MS)的并發癥[33]似乎也與PD的認知能力下降有關。相反，在中年進行更高水平的體育鍛煉，包括力量、有氧運動和平衡訓練，與PD的風險降低有關[34]。缺乏運動和MS也被認為是PD的可能致病機制[35]。

2.3 精神疾病

抑郁與認知障礙的聯系一直以來都是認知風險因素的研究熱點。研究發現，抑郁和MCI擁有共同的病理生理機制，包括伴有異常腫瘤壞死因子-α信號傳導的神經炎癥，以及腦源性神經營養因子和轉化生長因子-β1(TGF-β1)的損傷等。這一發現支持了抑郁與MCI和癡呆風險相關的結論[36]。抑郁與前額區進行性萎縮的相關性可能是促使MCI轉變為癡呆的另一關鍵環節[37]。許多患有MCI的人同時患有焦慮癥，有研究結果表明，焦慮與認知障礙和癡呆風險增加有關[38]。譫妄與認知功能下降也存在密切聯系，一項薈萃分析回顧了9項已發表的研究，其中有5項研究結果顯示譫妄與認知功能下降相關[39]。

2.4 心臟病變

心血管疾病也是認知障礙和阿爾茨海默病(AD)發生發展的主要危險因素。老年人的心血管疾病，例如心房顫動(AF)、心力衰竭、動脈硬化性心臟病等與MCI的發生和進展密不可分。

2.4.1AF AF病人認知障礙相關因素近來備受關注。一項包含6 432名參與者的研究結果表明，AF病人的MCI 患病率高于無AF病人[40]。黎計明等[41]研究表明，AF是認知功能下降的獨立危險因素。另一項前瞻性研究結果有助于確定心臟結構和功能的變化是在淀粉樣蛋白沉積之前發生還是同時發生的[42]。也有學者研究證明，低心臟指數與較低靜息顳葉腦血流量相關[43]，這為腦血流量與認知障礙相關性提供了有力證據。

2.4.2心力衰竭 心力衰竭與認知功能衰退也有密切關聯。WITT等[44]研究顯示，心力衰竭病人的癡呆和MCI患病率高于沒有心力衰竭者。ALONSO等[45]研究結果顯示，在沒有明顯心力衰竭的觀察者中，較高的N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平與MCI相關。

2.4.3動脈硬化性心臟病 動脈硬化會引起腦血管病變，老年人主動脈硬化降低其腦血流量，增高腦血管反應性[25]，導致腦組織供血供氧不足，使神經細胞發生不可逆損傷及退行性病變。近期研究表明，中年人的心血管風險與老年時較低的灰質灌注顯著相關，這有力地說明了心血管健康狀況低下是癡呆癥的危險因素[46]。

2.5 其他慢性疾病因素

2.5.1MS MS包括肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓和血脂異常等。越來越多的研究結果表明，MS會增加認知功能障礙的風險，并且與認知功能障礙的嚴重程度顯著相關[47-49]，不僅如此，2型糖尿病病人的平衡功能和工作記憶功能也同時受損[50]。據文獻報道，低糖血癥可能導致部分糖尿病病人癡呆癥的高風險[51]。

2.5.2腎臟代謝 目前諸多學者對腎臟代謝與認知障礙和癡呆進行關聯性分析，發現腎功能受損時，肌酐和尿素氮水平、腎小球濾過率(eGFR)及尿蛋白/肌酐比率等與認知障礙相關[52-56]。有研究表明，腎功能受損的嚴重程度與認知功能受損有關[54]，eGFR越小，發生認知障礙的風險越高[55]。

2.5.3血漿同型半胱氨酸、葉酸、維生素水平 有研究顯示，低水平的葉酸和維生素B以及升高的同型半胱氨酸水平與老年人的MCI和AD顯著相關[56-57]。最近一項為期6年的研究表明，較高的蛋氨酸與半胱氨酸之比可能對降低腦萎縮率和癡呆風險具有重要意義[58]。

2.5.4腦與甲狀腺代謝指標 據報道，AD病人的腦脊液和血漿中凝聚素水平升高，對此做進一步的研究發現，MCI病人血漿凝聚素水平升高會增加進展為AD的風險[59]。有研究結果表明，甲狀腺功能與皮質下缺血性血管病誘導的認知障礙有關[60]。在此之前已發現，較低的血清促甲狀腺激素水平與AD風險相關[61]，血清游離三碘甲狀腺素水平與AD風險呈線性負相關[62]。

2.5.5ω-3脂肪酸與其他營養因子 有研究結果顯示，ω-3脂肪酸指數與MCI的患病率呈負相關[63]。最近有研究結果也表明，ω-3脂肪酸、維生素、葉酸等可以降低MCI轉化為AD的風險[64]。

2.5.6微量元素 有研究結果顯示，在MCI病人中鐵血清水平略微增加，而在AD病人中其水平突然下降[65]。以往認為，癡呆病人的錳水平逐漸升高，鎂水平逐漸降低。然而有研究結果顯示，錳缺乏可能是AD的危險因素[66]，低水平的血清磷與腦β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積相關[67]。有薈萃分析表明，AD病人血清銅水平顯著升高，血清鋅和鐵水平則顯著降低[68]。然而，微量元素與認知障礙的定性及定量聯系還需要進一步研究。

2.6 慢性炎癥和腸道微生態

2.6.1慢性炎癥因子 CESTARI等[69]研究顯示，AD病人血清白細胞介素(IL)-6水平較高。還有研究表明，高水平的IL-10和IL-12與淀粉樣蛋白沉積顯著相關[70]。也有研究顯示，在進展為AD的MCI病人的腦脊液中Aβ水平顯著降低，而t-Tau、p-Tau和載脂蛋白Eε4(ApoE?4)等位基因頻率顯著升高[71]。抗炎細胞因子TGF-β1對Aβ誘導的神經變性發揮神經保護作用[72]。

2.6.2腸道微生態 近年來，大量研究結果揭示了腸道微生態在衰老、認知障礙和AD的發生和進展中發揮重要作用。最近的一項臨床試驗結果表明，AD可能在腸道中開始，并且與腸道微生態失衡密切相關[73]。其導致癡呆和AD的腦破壞機制可能包括以下3個方面：始于腸道的微生物組織生態失調、局部和全身炎癥的發展以及腸-腦軸的失調等[74]。

2.7 遺傳因素

2.7.1ApoE?4ApoEε4等位基因是AD中已知最強的常見遺傳風險因子，諸多研究結果表明，ApoEε4狀態可以預測老年人MCI或AD的進展風險，并且這種風險隨年齡而變化[75-79]。除ApoEε4之外，COLLINS還發現葡糖腦苷脂酶和微管相關蛋白tau、兒茶酚-O-甲基轉移酶與PD中癡呆的進展也有關聯[80]。另有研究顯示，相對于正常老年人，MCI病人的血漿神經元五聚蛋白1(NP1)水平升高[81]。

2.7.2其他因子 如IL、人白細胞抗原(HLA)、凝聚素等也可能與MCI有關。在一項研究中，IL-10基因啟動子單倍型攜帶者遺忘型MCI受試者的腦功能迅速下降，表明IL-10基因啟動子單倍型可能是遺忘型MCI發展的重要風險因子[82]。另一項研究也證明，高水平的IL-10和IL-12與淀粉樣蛋白沉積顯著相關[70]。STEELE等[83]的研究表明，HLA基因的變異增加了AD風險。另外有研究發現，凝聚素中的單核苷酸多態性是MCI向AD進展的潛在標志物[84]。

3 小結

綜上所述，諸多因素與MCI關系密切，各因素之間相互交叉、互為因果。MCI是癡呆的高危人群，具有高度進展為AD的風險，癡呆與MCI的病因和危險因素基本上是一致的。2018年中國癡呆與認知障礙指南中指出，癡呆的病因包括年齡、性別、遺傳因素、家族史、心腦血管因素、生活因素、MS、教育水平等，還指出癡呆具有家族聚集性，這可能是遺傳因素和環境因素共同作用的結果[85]。癡呆的早期發現并控制其可干預的危險因素，對預防MCI的發生、延緩其向癡呆的進展及改善癡呆的預后意義重大。因此，在尋求更加具體、統一的診斷及治療標準的同時，開展MCI相關危險因素的防治研究也顯得尤為重要。