免疫治療提升黑色素瘤患者的生存率

編譯 希區(qū)客

現(xiàn)在，許多黑色素瘤的治療開始應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑而非大型手術(shù)

轉(zhuǎn)移性皮膚癌患者因一項(xiàng)革命性治療技術(shù)獲得新生之希望。

20年前，當(dāng)吉德·沃爾喬克（Jedd Wolchok）開始鉆研黑色素瘤時(shí)，該疾病的晚期患者的預(yù)期平均剩余壽命為6～7個(gè)月。而現(xiàn)在，他的候診室里擠滿了回來(lái)進(jìn)行第三或第四年隨訪的人們。這些人與新患者分享自己抗癌重生的故事，但此類故事其實(shí)在十年前還是很少的。

醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家沃爾喬克是帕克癌癥免疫療法研究所的所長(zhǎng)。他說(shuō)道：“這種改變會(huì)讓你感覺(jué)自己的工作對(duì)人類有意義。”

轉(zhuǎn)化治療

黑色素瘤的生存率發(fā)生此種轉(zhuǎn)變要?dú)w功于檢查點(diǎn)抑制劑的研制。這類藥物（其第一種于九年前獲批）屬于癌癥免疫療法的一種類型，可以刺激人體，使其產(chǎn)生對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。雖然不算首開免疫療法之先河，但檢查點(diǎn)抑制劑迄今為止稱得上最成功的一種免疫療法——尤其是在黑色素瘤的治療中。它們還在肺癌與泌尿道癌癥的治療方面表現(xiàn)出色。

2010—2019年幾大資助機(jī)構(gòu)的癌癥研究撥款總額

倫敦皇家馬斯登醫(yī)院的腫瘤學(xué)家詹姆斯·拉金（James Larkin）說(shuō)：“黑色素瘤對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)最敏感，治療效果最好。”但沒(méi)人知道為什么。當(dāng)然還需要指出，也有部分患者對(duì)其完全無(wú)反應(yīng)，其中緣由也尚不明朗。

檢查點(diǎn)抑制劑的工作原理是防止腫瘤細(xì)胞的劫持行為，從而激活為消除腫瘤細(xì)胞而產(chǎn)生的細(xì)胞免疫應(yīng)答。此機(jī)制于20世紀(jì)90年代后期被揭開，當(dāng)時(shí)美國(guó)和日本的兩組研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面受體與蛋白質(zhì)之間的一系列相互作用會(huì)導(dǎo)致免疫T細(xì)胞死亡。

T細(xì)胞專門對(duì)付癌細(xì)胞和其他受病原體感染的細(xì)胞。T細(xì)胞的表面有一個(gè)被稱為PD-1（程序性細(xì)胞死亡蛋白1）的受體——作為免疫系統(tǒng)的眾多檢查點(diǎn)之一，它會(huì)在被激活后觸發(fā)T細(xì)胞的破裂，以此幫助機(jī)體避免過(guò)度免疫反應(yīng)。

與PD-1受體結(jié)合的蛋白質(zhì)為PD-L1（PD配體1）。許多癌癥都會(huì)使得人體產(chǎn)生PD-L1，然后被腫瘤利用以劫持檢查點(diǎn)并與PD-1結(jié)合。最后的結(jié)果便是T細(xì)胞不會(huì)再對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)了。

不過(guò)科學(xué)家表示，如果能抑制住這個(gè)被腫瘤劫持了的檢查點(diǎn)，T細(xì)胞還是能夠再次釋放針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

出色表現(xiàn)

第一種檢查點(diǎn)抑制劑藥物伊匹單抗（ipilimumab）于2011年3月獲得了美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療已擴(kuò)散或無(wú)法通過(guò)手術(shù)治療的黑色素瘤。與黑色素瘤疫苗（一種正在試用的新療法）相比，伊匹單抗顯著提高了患者生存率。拉金說(shuō)，盡管它只對(duì)1/5的患者起作用，但只要起作用，就是大作用，患者很受益。

2014年9月，派姆單抗（pembrolizumab）新星閃耀；僅僅三個(gè)月之后，納武單抗（nivolumab）又奔躍而出。所有這些正在發(fā)光發(fā)熱或更新迭代的檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)全面開啟了自己的時(shí)代——當(dāng)然，它們對(duì)于很多患者來(lái)說(shuō)有些昂貴，尤其是在那些沒(méi)有公共衛(wèi)生保健計(jì)劃的國(guó)家；靜脈檢查點(diǎn)抑制劑療法的一個(gè)療程持續(xù)一年，可能要花費(fèi)患者15萬(wàn)～25萬(wàn)美元。

研究者發(fā)現(xiàn)將兩種不同的檢查點(diǎn)抑制劑組合使用最有可能獲得好的療效。拉金和喬爾沃克參與了一項(xiàng)名為CheckMate 067的研究，該研究于2013年7月開始，針對(duì)945例未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者，其中一組參試單獨(dú)使用伊匹單抗或納武單抗，另一組則為聯(lián)合使用伊匹單抗和納武單抗。

拉金說(shuō)：“這是一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)，研究者也不知道患者將接受哪種治療。令人驚訝的是，有些患者的嚴(yán)重癥狀非常迅速地獲得改善，這是我們之前從未見(jiàn)到過(guò)的。”

不同地區(qū)人群的黑色素瘤發(fā)病率及死亡率

這種組合相當(dāng)成功。如果我們翻翻2019年底發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一篇論文，就會(huì)發(fā)現(xiàn)：那一批接受組合療法的患者，5年后的生存率為52%，單獨(dú)使用納武單抗的患者有44%活了下來(lái)，而單獨(dú)使用伊匹單抗的人里頭則僅26%依然幸存。此前已提到，最開始接受此種新療法試驗(yàn)的人均為情況極度糟糕的患者，要么是手術(shù)已無(wú)補(bǔ)于事，要么是癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散，但鑒于新試驗(yàn)結(jié)果是如此令人驚喜，人們會(huì)思考：為什么不在疾病早期就使用它呢？

腫瘤學(xué)家格蘭特·麥克阿瑟（Grant McArthur）是墨爾本彼得·麥卡勒姆癌癥中心分子腫瘤實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人。他表示，檢查點(diǎn)抑制劑已帶來(lái)了黑色素瘤治療的范式轉(zhuǎn)變：“很多黑色素瘤患者都經(jīng)歷過(guò)大量復(fù)雜的手術(shù)，但現(xiàn)在他們可以從免疫檢查點(diǎn)抑制劑下手，用免疫療法替代手術(shù)或許是一個(gè)瘋狂卻又靠譜的方向。”

不過(guò)我們?nèi)匀涡杈瑁瑱z查點(diǎn)抑制劑具有一些嚴(yán)重的潛在副作用，其中很多是由過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)引起的，它們可能導(dǎo)致腸、肺、心臟、皮膚和其他器官產(chǎn)生炎癥；另外，大約一半的晚期患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)不明顯，甚至根本沒(méi)有反應(yīng)。

在CheckMate 067研究中，接受了組合療法的患者中有48%還是在五年內(nèi)離世了，目前我們除了沮喪，給不出一個(gè)清晰的解釋。不過(guò)有這樣一種聲音：從檢查點(diǎn)抑制劑中受益最大的患者似乎是那些治療一開始，免疫系統(tǒng)就處于戰(zhàn)斗模式的人。

麥克阿瑟說(shuō)道：“最有力的證據(jù)來(lái)自病理學(xué)研究，已經(jīng)有研究觀察到T細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中干活，也是為什么研究人員看到的腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞有反應(yīng)。檢查點(diǎn)抑制劑使原本就存在的免疫反應(yīng)變得更有效。”

還有證據(jù)表明，由錯(cuò)配修復(fù)缺陷這種特殊遺傳問(wèn)題導(dǎo)致的癌癥，無(wú)論其本身類型如何，實(shí)際上可能會(huì)對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑有更明顯的反應(yīng)。

腫瘤的突變負(fù)擔(dān)——即個(gè)體癌癥基因組中存在的基因突變數(shù)量——似乎也是檢查點(diǎn)抑制劑起作用的一大原因。正如暴露于香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致引發(fā)肺癌的突變，暴露于紫外線輻射也會(huì)導(dǎo)致一系列可能誘發(fā)皮膚癌的突變。而這類突變?cè)蕉啵瑱z查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮效用的可能性往往越大。

沃爾喬克說(shuō)：“某種腫瘤的突變?cè)蕉啵洚惓３霈F(xiàn)的蛋白質(zhì)也就越多，這使它們看起來(lái)與（自己曾經(jīng)也是的）正常細(xì)胞不同。”

資料來(lái)源 Nature