中藥調節腸道菌群降低血糖的作用及機制研究進展

唐明甜,肖百全,劉忠華,饒軍華*

(1.廣東省生物資源應用研究所,廣東省動物保護與資源利用重點實驗室,廣東省野生動物保護與利用公共實驗室,廣州 510260； 2.華南農業大學實驗動物中心,廣州 510642)

T2DM 是一種嚴重危害人體健康的常見內分泌代謝性疾病,以血漿葡萄糖升高為主要臨床特征,國內外已研發出較多的降糖藥物,但長期使用后不可避免的會出現一系列的不良反應。 TCM 降糖的歷史悠久,以其整體觀念和辨證論治的優勢在T2DM 的治療方面發揮著重要作用,其機制的探索是當前研究熱點。 本文綜述近些年來TCM 及其有效成分、復方制劑通過調節腸道菌群降低血糖的作用及機制的研究進展。

1 引言

T2DM 是一種在環境因素觸發下,對人體健康危害十分嚴重的常見內分泌代謝性疾病,以血漿葡萄糖升高為主要臨床表現,且具有遺傳易感性[1],T2DM 患者占90%。 2019 年,國際糖尿病聯合會(IDF)發布了第八版《IDF T2DM 地圖》,顯示全球約有4.63 億成年人患有DM,到2045 年這一數字可能達到7 億。 中國擁有最多的DM 患者,約1.144 億。T2DM 并發癥包括眼底病變、周圍神經病變、心血管疾病和腎疾病等,嚴重危害著人類健康。 糖尿病相關的醫療開支龐大,一項中國糖尿病社會經濟影響研究結果顯示,中國糖尿病治療費用占全國醫療總開支的13%,然而糖尿病管理現狀仍不容樂觀,近2/3 患者血糖不能達標[2]。 因此,尋找行之有效的血糖控制策略,對于糖尿病患者群體尤為迫切。

自20 世紀70 年代以來,許多有效的降糖藥如α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、胰島素增敏劑和腸脂肪酶抑制劑已被開發用于治療T2DM[3-4]。 然而,這些藥物雖然可有效降低血糖水平,但不可避免會引起一系列的不良反應,如低血糖、腸胃不適和肺水腫等[5-6]。 TCM 降糖的歷史可追溯到2000 年前,春秋時期的醫學文獻《扁鵲與倉公列傳》將T2DM 相關癥狀稱為“消渴”,文獻還描述了其它癥狀和體征,如多食(饑餓加劇)和多尿(尿頻),以及消瘦和/或尿甜。 中醫在兩千多年間的臨床實踐中使用中藥降低血糖,但大部分作用機制尚不明確。 最近的研究表明[7],TCM 可能通過調節腸道菌群來改善葡萄糖代謝從而治療T2DM。

腸道菌群是位于腸道內的微生物群落,由超過1 萬億個、數百種微生物組成,在消化和腸粘膜免疫中發揮著重要作用。 一些研究表明,腸道菌群或其代謝物可能會影響糖代謝[8]和低度炎癥[9],從而降低血糖。

在腸道菌群中,核心微生物群可能在TCM 降低血糖過程中發揮最重要的作用。 如,乳酸桿菌種類僅占所有細菌種類的1%至6%[10],但它在保護上皮屏障,產生抗病原體化合物和調節免疫方面發揮重要作用。 最近的研究表明,乳酸桿菌菌株可以在降低血糖中發揮輔助作用[11],它的豐度與血糖水平呈負相關[12]；雙歧桿菌的選擇性增加可以改善高脂飲食誘導的小鼠T2DM 和代謝性內毒素血癥的癥狀[13]；艾克曼氏菌被認為是下一代益生菌(NGP),可以激活Toll 樣受體Ⅱ信號通路并促進IL-10 的產生,從而對腸粘膜屏障起到保護作用[14]；羅斯氏菌具有強大的丁酸鹽生產能力,可以為腸上皮細胞提供能量并抑制促炎細胞因子的釋放[15]。

2 TCM 及復方制劑調節腸道菌群降低血糖的進展

2.1 TCM 及其提取物

TCM 現已成為T2DM 常用治療手段,大量的研究表明,TCM 可能通過提高腸道菌群中益生菌及短鏈脂肪酸的濃度、減少有害菌的豐度等途徑來改善葡萄糖代謝,治療代謝綜合癥,實現糖脂-同調[16]。小檗堿是一些清熱藥(如黃連)的主要活性生物堿,Liu 等[17]發現小檗堿是T2DM 患者的優良腸道菌群調節劑,它可以促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖,抑制大腸桿菌的生長,降低腸道中的LPS 水平,從而緩解慢性全身性炎癥,從而控制血糖；Ni[18]證實,車前子種子多糖可以減輕T2DM 大鼠的體重、降低血糖、修復受損的腎功能,它還可以增加益生菌(如,普通擬桿菌、發酵乳桿菌、普雷沃氏菌和卵圓擬桿菌)的數量,并促進短鏈脂肪酸(SCFAs)的產生,降低血糖。此外,如桑葉多糖[19]、大黃酸[20]、沙棘蛋白[21]、花椒烷基酰胺[22]、鐵皮石斛多糖[16]、山藥根莖[23]、靈芝多糖[24]、Maydis 柱頭多糖[8]、太子參多糖[25]、苦瓜多糖[26]也可以通過調節腸道菌群發揮一定程度的降血糖作用(具體見表1)。

表1 TCM 及其有效成分通過調節腸道菌群降低血糖Table 1 TCM and its effective constituent reduce blood glucose by regulating gut microbiota

2.2 TCM 復方制劑

TCM 復方是兩種或兩種以上中藥的組合,中藥的相容性是發揮協同治療作用的關鍵[27]。 瀉心湯,包括三種TCM:大黃根、黃芩和黃連,通過增加機體抗炎菌(如Adlercreutzia、Alloprevotella)和糞便中SCFAs的濃度,在T2DM 大鼠中表現出理想的抗炎和降血糖作用[28]；葛根芩連湯和AMC 通過優化菌群結構,顯著增加具有抗炎作用的糞桿菌屬的水平,促進SCFAs產生菌的產生起到降血糖作用[29-30]。 此外,葛根芩湯[31]、黃連解毒湯[32]、齊健混合物[33]、半夏瀉心湯[34]和創新草藥化合物制劑[35]也有益于腸道菌群的調節從而降低血糖(具體見表2)。

3 TCM 調節腸道菌群降低血糖的機制

根據現有文獻,TCM 對腸道菌群的影響具有以下規律:(1)提高抗炎菌的豐度；(2)降低腸道氧化應激水平,激活宿主的抗氧化系統；(3)提高短鏈脂肪酸產生菌的豐度,并提高腸內短鏈脂肪酸的濃度；(4)減少致病菌的豐度。 腸道菌群中的這些變化可能引發一系列反應,并最終影響T2DM 患者的葡萄糖代謝。

3.1 抗炎作用

T2DM 患者的機體長期處于一種慢性炎癥的狀態[36],而腸道菌群與這種炎癥密切相關[37]。 乳酸桿菌是廣泛用于各種領域的益生菌,在T2DM 患者中具有減緩代謝相關炎癥的功能。 雙歧桿菌也可以通過調節T 細胞和B 淋巴細胞之間的平衡,并在腸道逆轉細菌易位過程減少促炎細胞因子對組織的釋放[38]。 黃連[32]、沙棘蛋白[21]、花椒烷基酰胺[22]、太子參多糖[25]、葛根芩連湯[31]等使乳桿菌和雙歧桿菌增殖,這可能是它們發揮較好療效的重要原因。

總之,增加抗炎菌,減少LPS 的產生和滲漏,以及下調LPS 相關的炎癥因子是TCM 起抗炎作用從而控制血糖的關鍵。

3.2 抗氧化作用

氧化應激在T2DM 的病理過程中起重要作用[39],它可導致細胞脂質過氧化,從而損傷胰島細胞中的線粒體結構,促進胰島細胞的凋亡和胰島素表達的下降、導致胰島素抵抗[40],血糖升高。 在T2DM 狀態下,腸源性內毒素不僅是炎癥的來源,而且可能導致某些器官(如胰腺)的氧化應激[41]。Zhu 等[24]研究表明,益生菌通過自身的抗氧化酶和抗氧化劑代謝物降低腸道氧化應激水平,還可以激活宿主的抗氧化系統,并通過不同的途徑改善氧化應激。 鐵皮石斛[16]、多種TCM 多糖[9,18,24,26]也有抗氧化活性。

因此,TCM 多糖可通過促進益生菌生長和抑制腸源性內毒素損傷而發揮抗氧化作用從而降低血糖。

3.3 保護腸道屏障

1986 年,研究人員已經觀察到T2DM 患者的腸道通透性增加[42]。 在生理狀態下,腸粘膜吸收營養并防止病原菌或內毒素侵入血液。 然而,在高脂肪飲食、炎癥刺激、氧化應激和其他因素的影響下,腸粘膜的結構和功能可能被破壞,這可能導致腸道損傷和全身性疾病[43]。 通過調節微生物組成,一些TCM 可以改善腸屏障功能并抑制LPS 的損害。 小檗堿能有效調節腸道菌群,通過抑制TLR4/MyD88介導的NF-kB 信號傳導途徑改善腸道滲透性和增加GLP-2 的分泌[17]。 含有牛蒡果寡糖GF13 和植物乳桿菌Sc52[44]的復合制劑可以修復受損的腸屏障,這可能是治療T2DM 的潛在益生元產品。 黃連解毒湯[32]可以下調LPS 相關炎癥蛋白的表達,改善腸粘膜屏障功能。

TCM 可以通過減少病原菌,增加粘膜保護細菌和促進SCFAs 的產生來改善腸道屏障受損,從而控制血糖。

3.4 調節短鏈脂肪酸

腸道菌群通過發酵膳食纖維產生SCFAs,SCFAs 增加胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、酪酪肽(PYY)細胞的表達,而PYY 和GLP-1 在T2DM 的發病過程中調節食物攝入和促進胰島素分泌,從而發揮降低血糖的功能[45]。 乳酸菌可通過糖酵解途徑產生丙酮酸等碳水化合物終產物發酵產生SCFAs,雙歧桿菌在限制碳水化合物合成的過程中主要利用發酵途徑產生乙酸和甲酸鹽,在碳水化合物過多時產生乙酸和乳酸鹽[46]。 瀉心湯[28]、花椒烷基酰胺[22]、車前子種子多糖[18]和苦瓜多糖[26]通過促進SCFAs 的產生,葛根芩連湯和AMC 促進SCFAs 產生菌的產生從而發揮降血糖作用[29-30]。

4 討論和展望

TCM 治療時強調整體觀念和辨證論治,運用中醫理論和TCM 降低血糖具有療效溫和穩定、低毒等優點。 高血糖患者使用相關TCM 可明顯緩解癥狀。

目前,TCM 降低血糖的研究成果還遠不能應對日益嚴重的糖尿病威脅,還存在以下問題:1)用于降低血糖的TCM 較多,但存在一定的局限性。 由于T2DM 證型繁多,往往存在不同病因、不同病程使用

同一藥方卻未必見效的問題,未能做到辯證施治,影響降糖效果。 如,郭子光[47]臨床發現T2DM 患者早期多以實熱證為主,使用三黃石膏湯加減,可取得滿意療效,在后期效果不好；而朱良春[48]認為T2DM 久治不愈者治療上以調理肝脾為主,自擬方劑“斛烏合劑”可取得好療效,但新發患者未必適用； 2)用于降糖的TCM 方劑較多,但多為經驗方,并未經大量臨床實驗驗證,其降糖作用的主要成分和降糖機制尚不明確,難以形成如“降糖神藥”—二甲雙胍引領國際降糖藥趨勢；3)TCM 降糖因其低量、溫和的特點,研究實驗周期長、經費支出大,難以維持完整的實驗周期,而某些TCM 其本身或與其他TCM 配伍具有一定的毒副作用,長期使用某些方劑是否會對機體產生不良影響無法考證。

根據前述研究結果,建議后續研究可考慮從以下兩個方面進行:1)運用多組學技術,如:宏基因組學、代謝組學、蛋白組學等,從基因調控和蛋白表達等水平探索、驗證TCM 的降血糖作用靶點及其機制；2)將TCM 的藥理活性評價與化學成分分離鑒定結合,闡明具有降糖功效的TCM 藥理活性物質基礎,并利用無菌小鼠進行驗證研究,探索TCM 及其有效成分是否可以通過調節腸道菌群直接降低血糖。

TCM 可以從各個方向發揮其多靶點降糖作用,在臨床使用時,應注意辨病與辯證相結合,提高臨床療效。 TCM 可通過調節腸道菌群發揮降血糖作用,且溫和有效、副作用小,為未來T2DM 的預防和治療提供新思路。 此外,TCM 也是潛在益生元的寶庫,市場前景可觀,值得開展深入研究。