非甾體抗炎藥二氟尼柳的合成研究進展

陳令旗，蘇子楨，馮 羽，段紹凇，陸葉梓，張 強

（1.蘇州科技大學天平學院，江蘇 蘇州 215009；2.蘇州科技大學化學生物與材料工程學院，江蘇 蘇州 215009）

二氟尼柳（Diflunisal）俗名雙氟尼酸或氟苯水楊酸，化學名5-(2,4-二氟苯基)水楊酸，是一種具有消炎、解熱、鎮痛作用的新型非甾體類抗炎鎮痛藥[1]，臨床上用于風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、扭傷勞損等的鎮痛治療[2]。二氟尼柳的抗炎和解熱作用均比經典的解熱鎮痛藥阿司匹林強，且作用時間長達8～12h，是阿司匹林的優秀替代品。自美國默克公司1975年開發上市以來，由于其療效顯著且胃腸道刺激小，已在英、美、日、法等70多個國家獲批上市，年銷售額超1億美元。

傳統的二氟尼柳合成以間苯二胺為起始原料，氟化后生成間二氟苯，再經濃硝酸硝化生成2,4-二氟硝基苯，經鐵粉或加氫還原后生成重要中間體2,4-二氟苯胺。然后2,4-二氟苯胺經重氮化，與苯偶聯得2,4-二氟聯苯，經傅克酰化、Baeyer-Villiger氧化，得4-乙酰氧基苯基-間二氟聯苯，水解得4-(2,4-二氟苯基)苯酚，最后經Kolbe-Schmitt反應，羧化得到產品[3]。該合成路線冗長，工藝復雜且不符合清潔生產要求。如制備二氟聯苯時需要以一類致癌物苯作為溶劑；Baeyer-Villiger氧化時要使用危險試劑雙氧水，安全隱患較大。因此，化學工作者做了大量二氟尼柳的合成研究[4]，期望實現二氟尼柳的綠色高效合成。近年來，以鈀催化Suzuki、Heck偶聯為代表的金屬催化偶聯反應，成為有機合成化學及有機化工領域的研究熱點，已廣泛應用于醫藥及中間體、天然小分子、有機光電材料、農藥等領域[5]。……