圍絕經期性激素與類風濕關節炎活動度及炎癥因子的關系

項 捷，危 靜

(杭州師范大學附屬醫院體檢中心，浙江 杭州 310015)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以炎性滑膜炎為病理特征的自身免疫性疾病，其臨床特征以對稱性侵蝕性關節炎為主，患者可表現出晨僵、關節受累等癥狀，且隨著疾病進展，RA患者可出現心臟、腎臟、呼吸系統損害[1]。RA目前病因尚不明確，以40～60歲為高發年齡段，其中女性發病率是男性的2～3倍，且女性在絕經前后RA病情活動度也存在明顯變化。有學者認為其發病可能與患者性激素相關[2]。RA本身屬于免疫介導的慢性炎癥反應，其發病過程涉及復雜的免疫炎癥調控，血清炎癥因子與RA發生、發展關聯密切[3]。本研究以圍絕經期RA患者為研究對象，通過分析其血清性激素水平與RA疾病活動度、炎癥因子的相關性，為臨床RA防治提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月至2019年6月于杭州師范大學附屬醫院就診或體檢的92例圍絕經期RA患者為研究對象，納入標準：符合RA診斷標準[4]，年齡為45～55歲，伴面部潮紅、心悸、潮熱等圍絕經期表現，絕經年限<1年，配合完成相關檢查，對研究知情同意；排除標準：存在垂體瘤、甲亢、卵巢囊腫等其他影響內分泌疾病，伴嚴重心、肝、腎功能障礙，合并嚴重創傷、惡性腫瘤、感染性疾病、血液系統疾病等，有子宮、卵巢手術史。將92例圍絕經期RA患者設為RA組，平均年齡為(49.84±4.62)歲；RA病程3個月～10年，平均(3.26±0.68)年；活動期患者41例，緩解期患者51例；未停經組54例，停經組38例。另選取同期92例圍絕經期健康體檢者為對照組，年齡為45～55，平均年齡為(50.28±3.16)歲，其中未停經組59例，停經組33例。

1.2方法

1.2.1性激素及炎癥因子的檢測

對所有納入研究的對象均于清晨7∶00至9∶30采集兩份空腹靜脈血標本，采血量為3～4mL，均以3 000r/min離心(半徑10cm)15min，分離血清于-20℃環境下保存待測，一份用于性激素水平檢測，一份用于炎癥因子水平檢測。采用化學發光酶免疫分析法測定血清性激素[雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、泌乳素(prolactin，PRL)]水平，試劑盒來自美國Beckman公司，由上海恪敏生物科技有限公司提供，嚴格按說明書操作；采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供，嚴格按說明書操作。

1.2.2 RA活動度的評分

采用28個關節疾病活動度評分(DAS28)方法[5]，計算公式為DAS28=0.56×sqrtTJC+0.28×sqrtSJC+0.7×InESR+0.14×GH，TJC表示壓痛關節數，SJC表示腫脹關節數，ESR表示紅細胞沉降率，GH表示總體健康評估；DAS28<2.6分為緩解期，≥2.6為活動期，其中2.6～3.2為低活動期，>3.2為中活動期，>5.1為高活動期。

1.3觀察指標

①比較圍絕經期RA患者(RA組)與對照組性血清激素水平；②比較RA患者中未停經組與停經組血清性激素水平、RA活動度(DAS28得分)、炎癥因子水平；③比較RA患者中活動期與緩解期血清性激素水平、炎癥因子水平；④采用Pearson相關性探究血清性激素水平與RA活動度、炎癥因子水平的相關性。

1.4統計學方法

2結果

2.1 RA組與對照組血清性激素水平的比較

RA組血清E2水平顯著低于對照組(P<0.05)，PRL水平顯著高于對照組(P<0.05)，但兩組的血清T、FSH及LH水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 RA組與對照組血清性激素水平的比較結果Table 1 Comparison of sex hormones levels between RA group and control group

2.2未停經組與停經組血清性激素水平、炎癥因子水平及RA活動度的比較

在圍絕經期RA患者中，未停經組血清E2水平顯著高于停經組(P<0.05)，FSH、LH、CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平及DAS28評分均顯著低于停經組(均P<0.05)，見表2。

表2 未停經組與停經組血清性激素水平、炎癥因子水平及RA活動度的比較結果Table 2 Comparison of sex hormones levels，RA activity and inflammatory factors levels between non-menopause group and menopause group

2.3活動期組與緩解期組血清性激素水平及炎癥因子水平的比較

活動期組患者血清E2水平顯著低于緩解期組(P<0.05)，PRL水平顯著高于緩解期組(P<0.05)，CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均顯著高于緩解期組(均P<0.05)，見表3。

2.4血清性激素水平與RA活動度及炎癥因子水平的相關性分析

經Pearson相關性分析顯示，血清E2水平與DAS28評分及CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均呈負相關(均P<0.05)，PRL水平與CRP、IL-6水平均呈正相關(均P<0.05)，見表4；且DAS28評分與血清CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相關(r值分別為0.412、0.501、0.473，均P<0.05)。

表3 活動期組與緩解期組血清性激素水平及炎癥因子水平的比較結果Table 3 Comparison oflevels of sex hormones and inflammatory factors between RA active phase group and remission group

表4 血清性激素水平與RA活動度及炎癥因子水平的相關性分析結果(r)Table 4 Correlation between sex hormones levels and RA activity and inflammatory factors levels(r)

注：*P<0.05，**P<0.01。

3討論

RA在世界范圍內發病率為0.15%～1.10%，且女性發病率明顯高于男性，其發病機制尚未完全闡明，多傾向認為與遺傳、感染、內分泌因素及免疫紊亂有關，其發生可導致多種臨床癥狀，嚴重降低了患者的生存質量[6]。目前臨床對RA尚無統一根治方法，通常包括藥物治療、一般對癥處理和手術治療，了解與疾病活動度相關因素有利于該病的防治[7]。既往有報道指出，女性在絕經前后最初10年內RA發病率明顯上升，RA女性妊娠后、排卵后，關節疼痛、晨僵等癥狀可明顯改善，而產后癥狀又加重，且口服避孕藥或在絕經后進行E2替代療法均有利于病情緩解，種種跡象表明，RA發生、發展與患者性激素變化存在關聯[8]。

3.1圍絕經期RA患者性激素水平變化分析

本研究對比圍絕經期RA患者與圍絕經期正常者發現，RA患者血清E2水平顯著低于對照組，而PRL水平顯著高于對照組，但兩組血清T、FSH及LH水平比較差異均無統計學意義，提示血清E2水平下降、PRL水平上升可能與RA發病有關。E2是女性具有代表意義的雌激素，圍絕經期女性血清E2水平顯著低于正常女性。既往有證據顯示，雌激素能抑制Th1介導的細胞免疫，但可刺激Th2介導的體液免疫[9]。李春等[10]研究發現，圍絕經期女性外周血Th1細胞絕對值明顯高于正常女性，其認為雌激素水平降低可影響Th1/Th2免疫失衡。在對RA炎性損傷免疫機制的研究中發現，Th1/Th2免疫失衡在RA發病中占重要地位，主要表現為Th1功能亢進[11]。還有報道提示，高水平的E2可參與滑膜成纖維細胞激活，抑制H2O2誘導的細胞凋亡，能促進RA滑膜細胞增生，有利于減輕關節滑膜的損害[12]。上述證據可在一定程度上解釋E2水平對RA的影響。近年來，有研究發現PRL在免疫調控中有重要地位，其在系統性紅斑狼瘡、風濕性疾病等多種自身免疫性疾病中水平均上升，可能的作用機制是在人體單核細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞等免疫細胞內膜上均分布著PRL受體，其中PRL長型和短型受體、IL-2和IL-6等細胞因子受體細胞外區具有結構同源性，PRL可能通過作用于IL-2、IL-6等細胞因子產生免疫調節作用，進而介導自身免疫[13]，可在一定程度上解釋本研究中RA組患者血清PRL水平高于對照組的原因。

3.2停經與否對RA患者性激素水平、RA活動度及炎癥因子水平的影響

本研究顯示，在圍絕經期RA患者中，未停經組血清E2水平顯著高于停經組，這與停經后卵巢功能衰退更嚴重有關；而未停經組FSH、LH水平均顯著低于停經組，這與E2水平降低后促性腺激素反饋性上升有關。DAS28評分是臨床常用于評價RA活動度及RA控制效果的指標，其分值越高，意味著受累關節越多，RA活動性越高[14]。炎癥反應是RA的重要病理過程，炎癥因子介導的組織損傷、軟骨破壞、滑膜炎等在RA發生及進展中占重要地位，其中常見的炎癥因子包括CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α等。有報道指出，RA活動性與CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子均呈明顯正相關，控制炎癥因子水平有望成為RA治療的新方向[15]。本研究對比未停經組與停經組DAS28評分、炎癥因子水平發現，未停經組DAS28評分及血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著低于停經組，說明停經組RA活動性更高，這可能與停經組E2水平下降更明顯所致的Th1/Th2平衡紊亂有關。有研究發現圍絕經期女性的絕經指數越高，血清E2、T等激素水平越低，而IL-1β、IL-18等炎癥因子水平越高[16]，一定程度上支持上述結果。

3.3圍絕經期RA患者活動期與緩解期性激素和炎癥因子的變化及相關性分析

本研究中比較活動期組與緩解期組的性激素水平和炎癥因子水平發現，活動期組血清E2水平顯著低于緩解期組，PRL水平顯著高于緩解期組，且CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均顯著高于緩解期組，提示RA活動期E2水平下降、PRL上升更明顯，機體炎癥反應越強烈。經Pearson相關性分析發現，血清E2水平與CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α及DAS28評分均呈負相關，血清PRL水平與CRP、IL-6均呈正相關，且DAS28評分與血清CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相關，進一步證實了性激素與RA活動性、炎癥水平關系密切，提示在臨床上，性激素、炎癥因子調節或可成為RA治療的新方向。

綜上所述，圍絕經期RA患者性激素尤其是血清E2、PRL等均存在明顯波動，且與患者疾病活動度、炎癥水平相關，調節患者性激素、炎癥因子水平或可為RA治療提供新思路。