左甲狀腺素片對PCOS合并亞臨床甲減患者促排卵的影響

成海英，成小燕，羅 辰，譚小軍，彭婀娜，許 慧，黃向紅

(湘潭市中心醫院，湖南 湘潭 411100)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)與甲狀腺疾病均是育齡期女性常見的內分泌代謝疾病。近年有研究報道，PCOS患者亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH，簡稱亞臨床甲減)、自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的患病率均明顯高于正常對照人群[1]。PCOS是無排卵性不孕的常見原因，促排卵是主要的治療手段，而臨床上有部分患者促排卵效果欠佳。有研究顯示，使用左甲狀腺素片治療亞臨床甲減的不孕患者，對其妊娠及結局均有較好的效果[2-3]。然而目前尚無研究探討關于PCOS患者合并亞臨床甲減時，使用左甲狀腺素片對促排卵治療的影響。本研究將對上述問題進一步探討，有助于PCOS不孕患者的治療。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2016年1月至2018年12月就診于湘潭市中心醫院的PCOS不孕患者共146例。納入標準：年齡20～40歲，FT3、FT4水平均正常，輸卵管造影顯示雙側輸卵管通暢的PCOS患者。排除標準：體質量指數(BMI)≥28kg/m2；子宮畸形、宮腔粘連、子宮內膜異位癥者；男方中度及以上少弱畸精癥；近3個月內使用過來曲唑(letrozole，LE)、克羅米芬(clomiphene citrate，CC)、尿促性素(urinary gonadotropin，HMG)等促排卵藥物及其他影響甲狀腺功能的藥物。

根據促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平是否升高將患者分為3組：TSH升高干預組、TSH升高未干預組和TSH正常對照組。其中TSH升高干預組共42例，為TSH≥4.20～<10.00μIU/mL，給予左甲狀腺素片(優甲樂，50μg/片，國藥準字號J20160065)50～100μg，半個月后復查甲狀腺功能，根據復查結果調整左甲狀腺素片的用量，直到TSH水平控制在0.42～2.50μIU/mL之間才開始促排卵。TSH升高未干預組共41例,TSH≥4.20～<10.00μIU/mL，暫不給予左甲狀腺素片治療，若患者促排卵后妊娠則立即加用左甲狀腺素片，根據TSH水平調整劑量。TSH正常對照組共63例,TSH>0.27～<4.20μIU/mL。本研究內容已通過湘潭市中心醫院醫學倫理委員會審查，且所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 PCOS的診斷標準

①稀發性排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變，即一側或雙側卵巢直徑2～9mm，卵泡數目≥12個，和(或)卵巢體積≥10mL。上述3項中符合任意兩項，并排除先天性腎上腺皮質增生、Cushing綜合征及其他分泌雄激素的腫瘤等其他引起高雄激素的病因。

1.2.2基礎激素水平和甲狀腺抗體水平測定

所有研究對象于月經(閉經患者用黃體酮撤血后)第2～4天清晨空腹采集肘靜脈血測定基礎激素水平，黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、催乳素(PRL)使用化學發光分析儀測定，購自美國雅培公司。胰島素(INS)水平、甲狀腺功能測定：清晨空腹采集肘靜脈血，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、TSH使用化學發光分析儀測定，購自美國雅培公司。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)采用全自動免疫分析儀檢測，購自德國羅氏公司。正常參考值：FT3 1.80～4.60pg/mL，FT4 0.93～1.70ng/dL，TSH 0.27～4.20μIU/mL，TPOAb 0～34IU/mL，TgAb 0～115IU/mL。

1.2.3促排前預處理

BMI水平≥24kg/m2的患者建議減輕體重10%～20%后再進入促排卵周期。高胰島素血癥患者使用二甲雙胍片(格華止，0.5g/片，國藥準字號H20023370)治療輔助低糖低脂飲食控制胰島素水平至正常范圍。高泌乳素血癥患者使用溴隱亭(佰莫亭，2.5mg/片，國藥準字號H20110116)治療泌乳素水平降至23.80pg/mL內方可進行促排卵。月經周期的第3～5天抽血測定性激素，若LH/FSH>2則使用炔雌醇環丙孕酮片(達英-35，拜耳，德國)治療，當月經第3～5天復查的LH/FSH≤2時開始促排卵。

1.2.4促排卵方法

使用來曲唑(夫瑞，2.5mg/片，國藥準字號H20093059)2.5mg/日，連服5天。根據卵泡的生長速度決定是否聯合使用HMG(75U/支，國藥準字號H10940097)。至少有1個卵泡直徑達到18～20mm時，結合當日血激素水平，給予肌注人絨毛膜促性腺激素(hCG，2 000IU/支，國藥準字號H34023587) 10 000IU誘導排卵。如有3個以上直徑≥14mm的卵泡則取消本周期。如果使用促排卵藥20天后卵泡仍無反應者則建議放棄本促排周期。

1.2.5陰道超聲監測排卵

用開立S40超聲檢查儀，于月經周期的第3～5天B超觀察基礎竇卵泡的數目及大小，若卵泡直徑≥12mm則每兩天B超監測1次，每天留晨尿測LH試紙；卵泡直徑≥14mm時，每日B超監測，早、中、晚3次測尿LH試紙；卵泡直徑≥16mm時，每日B超監測并測定血LH、E2、P。

1.2.6妊娠判定

排卵后14天查血hCG確定是否妊娠，排卵后28天行陰道超聲檢查，有孕囊者診斷為臨床妊娠。

1.3統計學方法

2結果

2.1一般資料比較

促排卵治療PCOS患者共146例，其中血清TSH>2.5μIU/mL共83例，TSH升高干預組共42例，年齡22～38歲；TSH升高未干預組共41例，年齡22～40歲。血TSH≤2.5μIU/mL(TSH正常對照組)共63例，年齡21～39歲。3組患者年齡、BMI、不孕年限、平均竇卵泡數、基礎性激素水平、空腹胰島素水平、FT3水平、FT4水平組間比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。TSH升高干預組和TSH升高未干預組的TSH水平明顯高于TSH正常對照組(F=154.51，P<0.05)，見表2。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of general information for each

注：*平均竇卵泡數=(左側竇卵泡數+右側竇卵泡數)/2。

表2 各組甲狀腺功能比較Table 2 Comparison of thyroid function for each

2.2促排卵治療后促排效果和妊娠結局

TSH升高干預組共促排卵治療54個周期，TSH升高未干預組共治療50個周期，TSH正常對照組共治療78個周期；3組的優勢卵泡個數、多卵泡發育取消率、排卵率、優勢卵泡平均E2值、hCG日子宮內膜厚度、黃體中期P值、臨床妊娠率、早期流產率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；TSH升高未干預組的總Gn用量明顯高于TSH升高干預組、TSH正常對照組，3組比較差異有統計學意義(F=8.09，P<0.05)，見表3。

表3 促排卵治療后的各項指標比較Table3 Comparison of indicators after ovulation induction

注：①TSH升高干預組(n=42);②TSH升高未干預組(n=41);③TSH正常對照組(n=63)。

3討論

亞臨床甲減是甲狀腺疾病中的一種類型，患者沒有明顯的甲減癥狀和體征，診斷主要依靠血清學的檢查，即TSH高于正常，但血清FT4在正常范圍。甲狀腺功能異常可引起一系列生殖系統疾病，包括月經紊亂、不孕與妊娠并發癥等[4]。

3.1 PCOS合并亞臨床甲減患者促排卵治療的分析

對于PCOS患者的排卵性障礙性不孕，目前來曲唑(LE)是臨床常用的促排卵藥物。它是第三代芳香化酶抑制劑，可通過降低雌激素水平，解除雌激素對下丘腦的負反饋作用，增加內源性的促性腺激素的分泌，促進卵泡的發育；同時可避免部分患者出現克羅米芬(CC)抵抗，可有效提高排卵率[5]。然而在實際臨床工作中，仍有小部分患者對LE的促排卵治療無反應，盡管可以在治療周期的后期加用HMG，但這部分患者可能對小劑量的HMG無反應，而加大劑量的HMG可能增加卵巢過度刺激和多胎妊娠等風險。對于這類PCOS患者，臨床上常常期望通過控制患者的BMI、改善胰島素抵抗等預處理來提高前期促排的反應性，避免后期加用大劑量HMG導致的卵巢過度反應。而對于合并亞臨床甲減的患者，及時加用甲狀腺素片治療是否能提高患者促排治療的反應性和成功率呢？

我們的研究中，3組PCOS患者的基礎BMI、泌乳素、雄激素及胰島素水平均無統計學差異，本研究排除BMI≥28kg/m2患者，且高雄激素、高泌乳素、高胰島素水平患者均使用藥物先預處理后再進入促排，避免因PCOS患者常伴有的肥胖、高泌乳素、高雄激素及高胰島素水平對研究結果造成的干擾。我們的研究結果顯示，經過左甲狀腺素片治療后，TSH升高干預組患者促排卵時使用Gn總量明顯少于TSH升高未干預組，提示左甲狀腺素片的干預可能在一定程度上對促進亞臨床甲減患者卵泡的生長，減少PCOS合并甲減患者促排卵時所需要的藥物劑量有作用。

早期已有研究對PCOS與甲狀腺功能減退的關系進行探討。一些研究發現，肥胖、胰島素抵抗增加、瘦素升高及自身免疫紊亂似乎在連接這兩種疾病相互影響的復雜機制中起作用[6-7]。而近期有研究更深入地從分子生物學水平對PCOS與自身免疫性甲狀腺炎(AIT)的關系進行分析，Kowalczyk等[8]的研究發現，PCOS患者AIT發病率是年齡匹配的TSH正常對照組的3倍，推測可能是由于PCOS和AIT的某些共同的免疫因素及遺傳因素相互作用的原因。在PCOS和AIT患者中檢測到共同的3個多態基因，分別是調節轉化生長因子b(TGF-b)活性和調節T細胞水平的纖維蛋白3(FBN-3)基因、促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)基因和代表雌二醇羥基化的CYP1B1基因。

3.2 PCOS合并亞臨床甲減患者促排卵的妊娠結局分析

有一些研究報道顯示，亞臨床甲減患者經過治療后能明顯改善妊娠結局。如Priya等[9]研究報道，95例亞臨床甲減不孕患者(TSH>4.6μIU/mL)接受甲狀腺素治療后(25～150μg)，33.3%的亞臨床甲減婦女在治療后6周至2年內成功懷孕，平均受孕時間為(14.56±4.83)個月。Rao等[10]研究發現，行體外授精-胚胎移植(IVF-ET)的亞臨床甲減不孕患者經左甲狀腺素片治療后，流產率明顯低于TSH升高未干預組。另外Maraka等[11]研究報道，妊娠期亞臨床甲減患者使用左甲狀腺片治療后，可明顯減少不良妊娠結局，流產率、低出生體重兒率及5分鐘Apgar評分≤7分的新生兒發生率均明顯下降。

本研究結果中TSH升高干預組的臨床妊娠率高于TSH升高未干預組，早期流產率低于TSH升高未干預組，但差異無統計學意義，這與一些文獻報道不相符[10-11]。考慮是由于本研究所收集的樣本量偏小，亞臨床甲減患者的血清TSH水平絕大部分集中在4.2～6.0mIU/L之間，可能研究對象的亞臨床甲減的程度較輕，影響觀察左甲狀腺素片干預治療后對臨床結局的影響。因此還需要更多大樣本的試驗對此結果加以驗證。