川崎病急性期血清胱抑素C水平與冠脈病變的關系

吳 凡，湯衛紅，葉 姍，潘 煒

(杭州市兒童醫院內三科，浙江 杭州 310014)

川崎病(Kawasaki disease，KD)，也就是皮膚黏膜淋巴結綜合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)，是一種以全身血管炎為主要病變的急性發熱出疹性小兒疾病。冠狀動脈病變(coronary artery lesions，CAL)是川崎病的主要并發癥，包括冠脈擴張、冠脈瘤等，是兒童期后天性心臟病的主要病因之一[1]。有研究顯示，川崎病并發CAL的患兒，其成年后發生早發心血管不良事件的危險性更高[2]。目前尚無可靠確切的實驗室指標用于診斷川崎病及其繼發的CAL。

胱抑素C(Cystatin C，CysC)是一種堿性小分子蛋白質，原尿中的CysC幾乎全部被近曲小管重吸收并分解，并不進入血液循環；同時其分泌量較為恒定，濃度不受飲食、身高、體重等影響，干擾因素較少，是反映腎小球濾過功能的可靠指標。CysC也是兒童腎小球濾過率評估的首選篩選指標[3]，故其在臨床中多被用于評估腎功能。但近年有學者發現其與川崎病合并CAL有關[4]。本研究回顧性分析川崎病患兒的臨床資料，探討血清CysC水平和川崎病急性期合并CAL的關系，判斷CysC是否可以作為預測川崎病并發CAL的標志物，進而對臨床評估川崎病及其預后提供幫助。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集杭州市兒童醫院2017年1月至2019年6月期間發病<1周且因川崎病收治住院的235例患兒。納入標準：①符合川崎病(包括不完全川崎病)診斷標準[5]；②應用靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobin，IVIG)、阿司匹林等藥物前已經完善超聲心動圖檢查并評估冠狀動脈病情；③年齡<5歲。排除標準：①各種明確原因所致的肝腎功能損害、貧血、低白蛋白血癥、營養不良等；②發病近半年內曾使用人血蛋白提取物類藥物、激素類藥物或各種影響肝膽代謝的藥物；③有重要器官及內分泌、血液系統疾病史者；④早產兒。本研究已取得患兒監護人知情同意。

1.2方法

收集川崎病患兒應用IVIG及阿司匹林治療前的實驗室檢查數據：血常規、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、常規血生化檢查、血清CysC，如有多次測定取其最高值。所有入組患兒均根據身長/身高(H)、體重(Wt)，計算體表面積(body surface area，BSA)，記錄患兒超聲心動圖檢查結果，包括左冠狀動脈(left coronary artery，LCA)、右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)、左前降支(left anterior descending，LAD)的動脈內徑，計算經BSA校正的Z值，評估冠狀動脈病情。根據冠狀動脈有無病變，將患兒分為CAL組(n=114)和無CAL組(n=121)。

1.3評價標準

CAL：左冠狀動脈前降支或左冠狀動脈主干或右冠狀動脈內徑Z值≥2；或初始Z值<2，隨訪中Z值下降幅度≥1，Z值計算標準參照文獻[6]。低白蛋白血癥：血漿白蛋白<35g/L。貧血：外周血血紅蛋白1～4月齡<90g/L，>4～6月齡<100g/L，>6月齡～6歲<110g/L，>6～14歲<120g/L。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組臨床特征比較

CAL組患兒共114例，其中男性91例，占79.8%，女性23例，占20.2%；<2歲患兒79例，占69.3%，2～<5歲患兒35例，占30.70%。無CAL組患兒共121例，其中男性40例，占33.1%，女性81例，占66.9%；<2歲患兒49例，占40.5%，2～<5歲患兒72例，占59.5%。CAL組中男性、<2歲、合并貧血、合并低白蛋白血癥的患兒比例，以及白細胞計數、血小板計數、CRP、CysC水平均較無CAL組高，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而ESR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 CAL的影響因素分析

以CAL作為因變量，將表1中差異有統計學意義的指標作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，男性、血小板計數、CysC是川崎病患兒急性期發生CAL的獨立危險因素(均P<0.05)；而年齡<2歲、白細胞計數、合并貧血、合并低白蛋白血癥、CRP與發生CAL無顯著的相關性(均P>0.05)，見表2。

表1 CAL組與無CAL組臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between CAL group and n-CAL

注：*表示M(P25～P75)。

表2 川崎病急性期合并CAL的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of CAL in acute stage of Kawasaki disease with coronary artery disease

2.3 CysC水平對是否發生冠脈病變的預測分析

ROC曲線顯示CysC水平曲線下面積為0.861(95%CI：0.818～0.904)。當CysC水平預測界值為0.95mg/L時，獲得最大約登指數為0.58，其敏感度為64.6%，特異度為93.4%，見圖1。

圖1 CysC水平預測川崎病急性期發生CAL的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of CysC level predicting the occurrence of CAL in the acute stage of Kawasaki disease

3討論

3.1 CysC升高與血管炎性反應

CysC作為評估腎功能的經典指標，有研究發現其在血管病炎癥反應及局部病變中亦扮演著重要角色，血清CysC水平可以反映急性冠脈綜合征患者血管病變的嚴重程度，而且較高的CysC水平對血管病變的嚴重程度具有預測價值[7]。半胱氨酸組織蛋白酶(cysteinyl cathepsins，Cats)是參與破壞動脈管壁結構的組織蛋白酶，而CysC的主要作用是抑制Cats的分泌，血管炎癥反應可刺激心肌細胞產生Cats，CysC便會代償性生成增多。此外，血管壁局部病變過程中平滑肌細胞(smooth muscle cells，SMC)也可移入內膜、局部增殖，破壞原有彈力纖維結構，同時產生轉化生長因子，可直接刺激誘導CysC生成增多。川崎病的主要病理改變為全身性血管炎，最易累及冠狀動脈，發生過病變的冠狀動脈局部血管壁結構受到破壞，遠期會出現血管彈性降低、功能減弱，隨著年齡增長，可能出現冠脈狹窄、內膜鈣化，甚至發生急性冠脈綜合征等嚴重冠心病表現[8]。多位學者認為CysC水平升高與多種心血管疾病的不良結局有關，包括周圍血管病、主動脈瘤、冠心病、心力衰竭等[9-11]。

3.2 CysC在川崎病急性期合并CAL的預測價值

本研究發現CysC水平在川崎病急性期發生CAL的患兒中顯著高于無CAL的患兒(P<0.01)，考慮到川崎病復雜的病理生理機制，發生CAL的其他常見危險因素也被納入研究，結果顯示CAL組與無CAL組男性、<2歲、合并貧血、合并低白蛋白血癥的患兒比例及血小板計數、CRP比較差異均有統計學意義(均P<0.01)，這與謝添[12]的研究結果基本一致。而ESR在兩組間比較差異并無統計學意義(P>0.05)，可能與川崎病發病早期炎癥反應相關代謝產物分泌水平尚未穩定、影響因素較多、診斷特異性低有關。Logistic回歸分析提示CysC水平與男性、血小板計數皆為預測川崎病并發CAL的獨立危險因素(P<0.05)，說明CysC可作為預測川崎病并發CAL的指標，其原因可能是病理情況下，尤其是川崎病急性期時炎癥性細胞因子如白介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)分泌增多，CysC產生增多，進而對心肌細胞分泌的組織蛋白酶活性起調節作用。Gupta-Malhotra等于2003年的研究比較了川崎病急性期患兒與先天性心臟病經術前評估健康患兒的CysC水平，發現川崎病急性期患兒的CysC水平更高，但該項研究未對川崎病患兒是否合并CAL進行評估。姜毅等[13]研究認為合并CAL患兒的CysC水平較未發生CAL患兒更低，這一差異在川崎病急性期、亞急性期有統計學意義，在恢復期并無統計學意義，其結果可能與該研究中入組患兒樣本量少、年齡跨度大，是否學齡期兒童CysC分泌量更穩定、受干擾因素更少，IVIG是否含有外源性類CysC樣作用的物質等問題有關。為更好地評價CysC的預測價值，本研究進一步對血清CysC水平的診斷效率進行分析，ROC曲線顯示當CysC界值為0.95mg/L時，敏感度為64.6%，特異度為93.4%，有較高的預測價值。說明臨床上川崎病急性期患兒血清CysC水平高于0.95mg/L時，并發CAL的可能性較大，應采取更積極的治療及預防措施，改善川崎病患兒遠期預后，亦對患兒青壯年期心血管不良事件的一級預防有積極意義。

血清CysC水平的測定相對簡易、經濟、快速，是較為理想的臨床標志物，對預測尚未使用IVIG的急性期川崎病患兒是否發生CAL有一定價值。但本研究為單中心臨床研究，未能對患兒進行CysC的動態監測，缺乏使用IVIG、阿司匹林等治療后的相關隨訪資料，還需進一步進行相關研究，以明確CysC水平對于川崎病患兒預后的預測意義。