肺腸同治指導下中醫藥灌腸干預持續性血液透析尿毒癥皮膚瘙癢研究＊

馬俊杰，魏善齋

（1.南京中醫藥大學中醫學院·中西醫結合學院 南京 210046；2.南京中醫藥大學附屬沭陽中醫院 宿遷223600）

尿毒癥皮膚瘙癢癥（Uremic pruritus，UP）是持續性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）常見的伴發癥狀，是一個系統性病變而非單純的皮膚疾病,不僅干擾患者睡眠和工作,嚴重影響其生存質量，也可帶來皮膚感染、皮膚破損等癥狀,更會影響透析的轉歸[1]。UP發病機制復雜，皮膚干燥,水分缺乏、毒素蓄積、過敏反應、營養不良等皆為常見原因[2]，而其中以患者甲狀旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）分泌增加及機體微炎癥狀態的相互作用較為公認[3]。針對此病治療，近年來研究發現單純西藥治療效果有限，而中西醫聯合治療效果明顯[4]，其中中醫治療除口服中藥外，傳統的外治療法亦逐漸被重視，如外洗，熏蒸，灌腸等皆有一定療效[5]。本團隊前期研究發現，經乳果糖導瀉治療后，患者皮膚瘙癢及PTH-微炎癥狀態得到了顯著改善[6]，此療效在運用涼膈散灌腸治療時亦得到肯定[7]，初步證實了“通腑止癢”的科學性。

此外，就中醫藥灌腸而言，根據“肺主皮毛”及“肺與大腸相表里”理論，皮毛之病亦有治肺、治腸及肺腸同治之不同，為此本研究中根據不同立法選取相應方藥，進一步探索“肺腸同治”的科學性及“腸-肺-皮毛”關系內涵。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為2016年5月至2018年5月江蘇省沭陽中醫院門診及住院部被診斷為CKD 5期、UP，且1周運用2次MHD治療、中醫辨證為熱毒證的患者，共240例，年齡在40-65歲之間；愿意簽署知情同意書，病程0-5年之間。將患者隨機分為6組：肺腸同治組（涼膈散）、治腸組（調胃承氣湯）、治肺組（涼膈散與調胃承氣湯差異藥物）、乳果糖組、生理鹽水組及氯雷他定組。

本研究得到南京中醫藥大學附屬沭陽中醫院倫理委員會批準，倫理號：SZLL2016001，所研究病例符合倫理要求。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

診斷標準：根據美國K∕DOQI專家組提出的標準[8]，診斷為CKD5期UP，GFR＜15 mL∕(min·1.73 m2）同時伴有皮膚瘙癢等癥狀。

1.2.2 中醫診斷標準

參考《中醫皮膚病學》熱毒證辨證[9]。

1.3 納入標準和排除標準

1.3.1 納入標準

符合上述診斷標準；1周運用2次MHD治療；年齡在40-65歲之間；愿意簽署知情同意書患者。

1.3.2 排除標準

不符合納入標準；未滿規定觀察期限而中斷治療；近期有消化道出血者；嚴重感染者；患有腫瘤者；臨床不配合治療，不愿意簽署知情同意書患者。

1.4 分組方法與組間均衡

運用隨機信封方法，按照給藥不同隨機分為6組：氯雷他定組、乳果糖組、生理鹽水組、肺腸同治組、治腸組、治肺組。每組40例，共240例。各組間男女比例、年齡層次、體重、病程、透析方法、貧血程度及瘙癢程度等基線保持一致，以確保組間均衡。

1.5 治療方法及療程

所有患者都參照美國K∕DOQI腎臟病治療指南進行腎病一體化治療，包括1周2次MHD（德國費森尤斯血透機FX8）、控制血壓、糾酸、糾貧血及運用碳酸鈣作為鈣磷調節劑等，其中透析時間為4 h∕次，血流量為200-250 mL·min-1，雖有上述治療，但患者仍有皮膚瘙癢癥狀，且血鈣、磷及PTH指標依然存在異常。在此基礎上陽性對照組采用氯雷他定片口服，10 mg·d-1，持續60 d，西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20070030；其余5組灌腸患者采用乳果糖、涼膈散（肺腸同治組）、調胃承氣湯（治腸組）、涼膈散與調胃承氣湯差異藥物（治肺組）及生理鹽水灌腸，根據前期研究方法，肺腸同治組采用大黃30份（12 g），芒硝20份（8 g），炙甘草10份（4 g），山梔20份（8 g），薄荷10份（4 g），黃芩15份（6 g）和連翹30份（12 g）；治腸組采用大黃30份（27 g），芒硝20份（18 g），炙甘草10份（9 g）；治肺組采用山梔20份（14.4 g），薄荷10份（7.2 g），黃芩15份（10.8 g）和連翹30份（21.6 g）。為保證3組中藥治療組生藥含量相同，分別將上述各組中藥加生理鹽水調配成含生藥0.54 g·mL-1濃度的灌腸液，每次100 mL保留灌腸（即每組每次生藥總量54 g溶解于100 mL生理鹽水中），乳果糖組（乳果糖15 mg）及生理鹽水組取相同容量，37℃持續30 min。5組皆為1天1次，療程60 d。研究采用保留灌腸方法，統一運用江蘇康諾醫療器械有限公司生產的灌腸器械，并按標準流程進行操作。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效觀察

（1）瘙癢指標

瘙癢可視模擬評分法：VAS（Visual analoguescale）。要求患者根據自己的感覺，在有10 cm刻度的標尺（標尺的最小長度為0.1 cm）上標出自己的瘙癢程度，0分表示無癢，10分表示難以忍受的瘙癢[10-11]。

（2）甲狀旁腺素、血鈣、磷、hs-CRP、TNF-α、IL-6相關指標

①甲狀旁腺素、血鈣、磷檢測

采用酶免疫定量法測定PTH，血鈣、血磷在美國德靈公司生產的DmensionAR全自動生化分析儀上檢測，嚴格按照說明書進行操作，并且詳細記錄。

②微炎癥狀態指標

檢測治療前后患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6。所有病例均于清晨空腹采靜脈血3 mL，采血過程中避免溶血。待血塊收縮后，以4 000 rpm離心10min，取上層血清置-75℃冰箱保存，采用雙抗夾心ELISA法測定血清中上述指標濃度。試劑盒購自北京四正柏生物科技有限公司，按說明書操作。

1.6.2 療效標準

根據患者皮膚瘙癢緩解情況進行療效判斷，定義如下：①痊愈：瘙癢全部消失，停藥后1個月內不復發。②顯效：皮膚瘙癢完全緩解，但停止治療后易復發。③有效：皮膚瘙癢部分緩解。④無效：治療后瘙癢無改善[12]。

1.6.3 統計學分析

統計學方法采用SPSS 22.0軟件分析，計量資料采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗；治療前后、兩組間比較采用t檢驗，P＜0.05為有統計學意義。

表1 6組治療有效率比較表

2 結果

2.1 各組完成試驗情況

在治療中，由于灌腸后病患出現不同程度的肛周和腹部不適、及其他原因導致部分病例脫落。最終，治腸組，病例脫落2例，完成全部試驗的有38例；治肺組病例脫落1例，完成全部試驗的有39例；肺腸同治組病例脫落2例，完成全部試驗的有38例；乳果糖組因其他原因病例脫落3例，完成全部試驗的有37例，氯雷他定組病例脫落1例，完成全部試驗的有39例；生理鹽水組病例脫落1例，完成試驗的有39例。總共230例完成試驗，病例脫落10例。

2.2 6組患者治療后有效率比較

各組總有效率由高到低依次為：肺腸同治組＞治腸組＞治肺組＞氯雷他定組、乳果糖組＞生理鹽水組，其中氯雷他定組與乳果糖組無統計學差異,具體如表1所示。

2.3 6組患者治療前后VAS評分比較

較治療前，各組治療后VAS評分、PTH、鈣、磷及相關炎癥指標皆有所改善，而治療后各組間上述指標比較，結果示：肺腸同治組＞治腸組＞治肺組＞氯雷他定組、乳果糖組＞生理鹽水組，其中氯雷他定組與乳果糖組無統計學差異，具體如表2所示。

3 討論

中醫古籍中雖未記載與尿毒癥皮膚瘙癢癥相應病名，卻有對慢性腎衰及皮膚瘙癢相關論述，前者類似于癃閉、關格、虛勞等，而后者則被稱為癢風、風瘙癢、隱疹等，如《外科證治全書》云癢風:“遍身瘙癢，并無疥瘡，搔之不止”[13]，當代醫家根據其原發病因及臨床癥狀，建議將本病命名為“腎癢風”以此區分[14]。即便如此，UP病變在皮膚，屬皮毛，中醫認為“肺主皮毛”，常可從肺論治，此外“肺與大腸相表里”，兩者生理、病理上相互為用，相互影響，故病在皮毛，理論上在治肺的同時，亦可從腸論治[15]，從而溝通了腸、肺及皮毛的治療軸。

表2 6組患者治療前后VAS評分、PTH、鈣、磷及相關炎癥指標比較表

表2 6組患者治療前后VAS評分、PTH、鈣、磷及相關炎癥指標比較表

注：與治療前比較，оP＜0.05，ооP＜0.01；與生理鹽水組治療后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與肺腸同治組治療后比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與治腸組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與治肺組治療后比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

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現代研究發現，皮膚瘙癢癥的發生發展可能與黏膜免疫系統功能失調有關，黏膜免疫系統是指廣泛分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道及一些外分泌腺體處的淋巴組織，是執行局部特異性免疫功能的主要場所，人體黏膜免疫細胞占所有免疫細胞的80%，因此黏膜免疫在機體免疫方面占有非常重要的地位，而灌腸療法作為一種傳統的黏膜給藥方式，可顯著調節患者的全身免疫功能，此在多種疾病中已經得到驗證[16]。本研究團隊前期運用乳果糖及肺腸同治的代表方涼膈散灌腸通腑，發現皆可改善此類患者的皮膚瘙癢癥，即是病在皮毛，治之以腸的實證[6-7]。

然前期研究僅證實了灌腸療法的作用，卻并未通過臨床隨機對照研究揭示肺腸同治的科學性，故此次試驗在前期的研究基礎上，基于上述對肺腸同治及“腸-肺-皮毛”關系的論述，對肺腸同治組、治腸組及治肺組進行了對照研究。本研究承于前期研究，依然選取CKD 5期UP的熱毒證患者作為研究對象，運用涼膈散作為肺腸同治的代表方，該方源于《太平惠民和劑局方》，主治上、中二焦積熱，被廣泛運用于多種疾病的肺腸同治灌腸法中[17]，而選用調胃承氣湯、涼膈散與調胃承氣湯差異藥物分別作為治腸組與治肺組的代表藥物，泄熱通腑或清熱解毒，皆為熱毒證治療的代表方劑。

研究發現運用涼膈散肺腸同治組療效顯著優于其它各組，且中藥組優于非中藥組，正如表1：各組總有效率由高到低依次為：肺腸同治組＞治腸組＞治肺組＞氯雷他定組、乳果糖組＞生理鹽水組，其中氯雷他定組與乳果糖組無統計學差異。同時發現，本研究結果和前期研究結果稍有差異，具體表現為中藥灌腸組的療效顯著提高，可能與此次研究改進藥物制劑工藝，規范生藥給藥濃度，從而更好地發揮藥物有效成分通腑、止癢的作用有關；另外氯雷他定組與乳果糖組并無差異，此可能與前后研究樣本量差異有一定關系，需接下來擴大樣本量后進一步深入研究，當然數次研究皆說明單純的通腑灌腸法對UP亦有一定作用。

此外，本研究發現上述多種療法對甲狀旁腺及免疫功能亦有一定調節作用，推測可能存在多重止癢的作用靶點。國內外研究發現，甲狀旁腺功能亢進及免疫性炎癥等因素可以刺激肥大細胞增生，并刺激肥大細胞釋放組胺；同時還可導致轉移性鈣化，使Ca沉積于皮膚引起瘙癢癥狀，而皮膚肥大細胞增生、組胺釋放增加和組胺活性增高也被認為是瘙癢的可能原因[18]。正如本研究結果表2所示，5組灌腸療法除對患者皮膚瘙癢評分（VAS）有作用外，對PTH及各炎癥指標TNF-α、IL-6等亦有一定調節作用，此結果與表1中的總有效率相一致，進一步論證“肺腸同治”的科學性，從“PTH-微炎癥狀態”角度揭示了腸-肺-皮毛的內涵，為臨床診治此類疾病提供了新思路。