基于數據挖掘和“方-藥-性-效”的藏醫治療慢性胃炎用藥規律研究＊

格日多杰，文成當智，久 先，曾他吉，索南才旦，貢卻堅贊，3＊＊

（1.青海大學藏醫學院 西寧 810016；2.尖扎縣藏醫院 尖扎 811299；3.藏藥新藥開發國家重點實驗室西寧 810016；4.成都中醫藥大學民族醫藥學院 成都 611130；5.黃南州藏醫院 同仁 811300）

慢性胃炎（Chronic Gastritis,CG）是由多種病因引起的胃黏膜慢性炎性病變，是消化系統常見病之一[1]，屬于藏醫“灰色培根病”、“隆型胃病”、“赤巴型胃病”等疾病范疇，藏醫認為所有胃病皆因“三因”紊亂引起，病緣多系勞累、飲食不節[2]，胃“三火”功能失調是其主要病機（圖1）。慢性胃炎—萎縮性胃炎—腸上皮化生—不典型增生—胃癌，是WHO公認的消化系統腫瘤發展模式[3]。藏醫治療慢性胃炎在臨床上取得了良好療效[4-6]，在延緩、阻斷、逆轉該疾病進展過程中具有重要作用，是藏醫優勢病種[7]。因此，研究挖掘藏醫治療慢性胃炎的用藥規律對于治療消化系統疾病有著重要的臨床意義，但是目前尚缺乏通過收集大量臨床醫案來研究藏醫治療慢性胃炎用藥規律。運用數據分析軟件對已有的臨床數據進行整理與挖掘，便能客觀、深入地了解方劑的配伍結構，在整體上揭示方劑的配伍及應用規律[8]，在不背離藏醫藥自身理論框架的前提下發現藏藥方劑的配伍規律和思路[9]。本研究收集整理藏醫治療慢性胃炎臨床電子醫案，通過數據挖掘和復雜網絡分析方法，以及“方-藥-性-效”藏醫傳統藥性理論研究慢性胃炎藏醫用藥規律和藥性特征，為藏醫臨床治療慢性胃炎提供參考。

圖1 藏醫曼唐記載的胃病病緣示意

1 資料與方法

1.1 數據采集和處理

選擇4家二級甲等以上的藏醫醫療單位，包括黃南州藏醫院、尖扎縣藏醫院、澤庫縣藏醫院、都蘭縣藏醫院等醫院收集2016年1月至2018年10月期間收治的慢性胃炎病例。所有病案經醫院倫理委員會批準納入本研究。納入標準：①第一診斷為慢性胃炎，符合西醫診斷標準；②主治醫師為中級職稱及以上的藏醫師；③臨床資料完整，藏醫診斷與治療信息全面。排除標準：①慢性胃炎不是其主要診斷；②主治醫師職稱為中級以下；③并發惡性腫瘤等嚴重的其它疾病；④藏醫診療信息不全面。本研究收集患者基本信息、藏西醫診斷、用藥情況等信息從醫院HIS系統導入Excel工作表，剔除數據雜音。按照《四部醫典》胃病分型理論將藏醫診斷歸納為隆型、赤巴型、培根型、其他證型4類，參照《部頒標準·藏藥分冊》《藏藥標準》對藏藥方名、藥名進行規范化處理。

1.2 數據分析

采用SPSSStatistics 23和SPSSModeler18軟件的描述性統計、K-均值聚類分析方法、Apriori算法關聯規則分析方法，分析挖掘慢性胃炎的基本用藥規律，并應用Gephi 0.9.2軟件構建其用藥規律的復雜網絡，運用軟件中統計分析模塊，計算網絡的拓撲特征參數，導出直觀清晰的復雜網絡圖，有效而直觀的挖掘藏醫治療慢性胃炎的隱形規律。節點度是指1個節點所擁有的鄰居節點的數目，節點度越大，說明該節點越重要[10]。在此基礎上結合“味性化味”藥性理論[11]分析和計算方劑藥性，并對十七效進行K-均值聚類分析，從常用方劑、聯用方劑、配伍組成、藥性等“方-藥-性-效”層面分析藏醫治療慢性胃炎的用藥規律。

2 結果

2.1 基本資料

共收集3231例第一診斷為慢性胃炎的病案，按照排除標準剔除618例藏醫診療信息不全的病案，最后納入有效病案2613例，其中男性1125，女性1488例，年齡分布為51.37±16.87，其中40-49歲的最多，占23.5%（表1）。

表1 性別與年齡分布

表2 慢性胃炎不同證型的性別與年齡分布表

圖2 慢性胃炎的性別和年齡分布圖

2.2 證型分布

慢性胃炎病因多樣，病程較長，病機復雜[12]，導致藏醫臨床中對慢性胃炎的診斷范圍非常廣泛，此研究中慢性胃炎的藏醫診斷在術語統一后仍有“胃隆病”、“胃展熱”、“胃陳舊熱”等15種以上診斷。為了便于分析和統一證型，根據《四部醫典》胃病分型理論，參照仁青東主等對萎縮性胃炎的7種藏醫證型通過藏醫理論歸結到隆型、赤巴、培根型三種證型[13]等做法，將藏醫診斷歸納為隆型、赤巴型、培根型和其他證型，隆型即胃隆病，赤巴型包含胃展熱、胃陳舊熱、普睬病、胃赤巴病、培根赤巴病等疾病，培根型包含胃培根病、培根蘭病、培根鐵銹病、培根梅釀病、培根塞保病、培根木布病等疾病，其他證型即胃狼塔病、普閣病、胃茸烏病以及無明確分類的疾病診斷。

2613例慢性胃炎住院患者中，培根型病癥最多，占總病案數37.3%，其次是赤巴型和隆型，分別占31.0%和18.1%，其他證型占13.6%。根據性別，男性以隆型最多，女性以赤巴型、培根型最多，根據年齡分布隆型以老年人占比較大，60歲以上占57.8%，赤巴型和培根型以中青年人占比較大，見表2，為了更加凸顯不同證型的性別與年齡分布特征，以柱狀圖展現（圖2）。

2.3 用藥規律分析

2.3.1 方劑用藥規律

（1）方劑頻次

用藥頻次統計發現，累計用藥頻次達10702，剔除重復后共有137首藏藥方劑，每例患者用藥方劑數平均為4.09。其中用藥頻率為10%以上的方劑有五鵬丸、仁青芒覺、六味能消散、三十五味沉香丸等22首（表3）。

（2）方劑聯用規律

分析方劑關聯規則，當支持度為10%置信度為40%，發現五味金色散與六味能消散；五鵬丸與十二味石榴散等19條用藥規則（表4）。

（3）不同證型的方劑用藥規律

分析不同證型的用藥頻次，發現隆型以三十五味沉香丸、六味木香散等頻次最高；赤巴型以仁青芒覺、六味能消散等頻次最高；培根型以十二味石榴散、五鵬丸等頻次最高，見表5。設置支持度≥10%，置信度≥60%時隆型中八味沉香散、三味甘露散等關聯為首；赤巴型以五味金色散、八味獐牙菜散等關聯為首；培根型以十二味石榴散，五味石榴散等為首（表6，圖3，圖4，圖5）。

表3 藏醫治療慢性胃炎方劑用藥頻次

表4 慢性胃炎藏藥方劑聯合用藥關聯分析

表5 慢性胃炎不同證型的方劑用藥頻次

2.3.2 組方藥物規律

137首藏藥方劑由375味組方藥物配伍而成，組方味數平均為13.6，組方藥物累計頻次達145547，結合方劑的頻次，計算組方藥物使用頻次，進一步量化方劑中的組方藥物使用強度，更能了解方劑聯用當中的藥物重復情況。結果發現訶子、木香、紅花、豆蔻、石榴等使用量為首，見表7。分析藥物關聯規則，發現訶子、石榴子、木香、紅花、豆蔻等14味藥物為關聯核心藥物組方，支持度≥40，置信度≥80（圖6）。

2.4 “味性化味”藥性分析

基于藏醫“味性化味”理論，從藥物的六味、十七效層面分析，可以發現六味中以甘、苦、辛味藥為主（表8），十七效中以涼、鈍、重、糙等為主，其中涼效、鈍效可對治熱、銳引起的胃熱、胃腸糜爛等赤巴性病機；重效可對治輕、動引起的胃火上行、胃隆不順等隆性病機；而糙效可對治柔、粘引起的胃粘液增多、脈管黏濁等培根性病機。十七效進行K-均值聚類分析（圖7），結合藏藥分類可以發現，用于治療隆型慢性胃炎的六味木香散等屬于平溫類；治療赤巴型的五味金色散等屬平涼類；治療培根型的五味石榴散、十二味石榴散為溫類和極溫類，符合藏醫三因與藥物涼溫的辯證用藥思維。根據“味性化味”矢量結構模型[14]分析藏醫治療慢性胃炎的方劑克制三因的比值，發現高頻方劑主要克制赤巴，其次為隆和培根，可見藏醫治療慢性胃炎具有“赤巴-隆-培根”的治療次序（表9）。

圖3 隆型慢性胃炎的用藥規律網絡圖

表6 慢性胃炎不同證型的方劑用藥關聯

3 討論

3.1 慢性胃炎證型分布

本研究發現慢性胃炎的藏醫診斷總體可歸納為隆型、赤巴型、培根型和其他證型，其中培根型為最多。根據證型分布男性以隆型偏多，女性以赤巴型、培根型偏多，證型年齡分布中隆型以老年人居多，赤巴型和培根型以中青年人居多，與藏醫體質學說中的性別性體質、年齡性體質的描述有很多銜接點，比如藏醫認為老年人屬于隆性體質，容易患隆型疾病等[15]。

3.2 方劑聯用特點

圖4 赤巴型慢性胃炎的用藥規律網絡圖

圖5 培根型慢性胃炎的用藥規律網絡圖

圖6 組方藥物用藥規律（支持度≥40%，置信度≥80%）

表7 使用頻次20%以上的組方藥物

慢性胃炎方劑聯合用藥規律中五味金色散和六味能消散、五鵬丸和十二味石榴散、三味甘露散和八味沉香散、五味金色散和仁青芒覺，六味能消散等關聯性較強。其中，五味金色散-六味能消散、五鵬丸-十二味石榴散、三味甘露散-八味沉香散等11種聯合用藥規則在《藏醫臨床札記》等藏醫經典中有明確記載[16]，是藏醫文獻和臨床實踐的有機結合，也是藏醫辨證施治理論靈活運用的具體表現。在藏醫臨床實踐中藏藥方劑聯用現象普遍存在，且藏藥方劑聯用實踐歷史可以追溯到公元八世紀，在《四部醫典》《月王藥診》等經典文獻中均有記載，是藏醫辨證施治理論的具體實踐之一。

表8 藏醫治療慢性胃炎方劑的六味累計比值

3.3 慢性胃炎總體“清血熱-抑胃酸-養胃火-寧胃隆”的用藥規律

圖7 藏醫治療慢性胃炎方劑十七效聚類圖

表9 用藥頻率大于5%以上的方劑藥性

分析用藥規律發現雖然不同證型用藥有一定的差異，但總體上慢性胃炎的用藥有規律可循，訶子、藏木香、木香、蓽茇、紅花、丁香、豆蔻、麝香、石榴子、草果、余甘子、肉豆蔻、檀香、毛訶子等14種藥物是治療慢性胃炎的核心藥物，是胃病常用藥物五鵬丸、仁青芒覺、六味能消散等方劑主要組成，也是組方中的高頻藥物，大致體現了本病現有的組方規律[17]，而根據藏醫文獻記載中的藥效理論可以把上述14種藥材又大致可以分為以下4類，即訶子、毛訶子等調節“三因”為目的的藥物，藏木香、蓽茇、豆蔻、石榴、草果等溫胃益火的藥物[18]，木香、丁香、肉豆蔻等寧隆安氣的藥物，麝香、紅花、檀香、余甘子等清熱涼血藥物，以上4類也是藏醫治療慢性胃炎的治療原則和組方特征[19]的實踐體現之一。“味性化味”藥性分析中，以甘味、苦味、辛味，涼效、鈍效、重效、糙效、稀效、干效等為主，其中甘味、苦味，涼效、鈍效、重效等能夠有效治療由赤巴的熱性和銳性引起的血熱、瘡口、糜爛等疾病，而重效可有效對治隆的輕性引起的胃腸蠕動、三胃火紊亂等導致的膽汁反流、上消化道潰瘍、消化不良、濁渣不下等疾病，且從組方的頻次和用量中均有寒水石等具有重效特點的藥物較多，可有效調理消化道的酸性。而糙效可有效調節培根的“柔粘”性引起的脈絡堵塞、微循環紊亂、胃火敗損等引起的“培根木布”（屬胃潰瘍范疇）、“培根蘭”（屬胃內膜粘液增多性消化不良）等涼性疾病，可見藏醫治療慢性胃炎主要針對熱、銳等引起的胃腸內膜損傷性疾病，其次為調節培根的“柔粘”等引起的代謝性疾病，使代謝順暢、三胃火平衡，可治愈諸多胃腸慢性疾病，這也是《四部醫典》記載：“治胃病以治培根為主”[2]的臨床體現。從現代研究來看，慢性胃炎“炎-癌轉化”是慢性非可控性炎癥向癌癥惡性轉化的經典模型[20]。訶子、木香、紅花、白豆蔻等藏醫治療慢性胃炎組方中入藥率前10味藥物具有抗炎、抗菌、調節胃腸蠕動[21-23]、抗氧化、抗腫瘤[24-26]、解痙、止痛[27-28]等藥理活性，同時還具有保肝護腎等藥效[29]，可見藏醫調節胃腸代謝的同時具有預防“炎-癌轉化”等作用，體現了藏醫治療和預防并重的用藥規律。

綜上，本研究基于臨床大數據和數據挖掘、藏醫“方-藥-性-效”軸分析，挖掘了藏醫不同證型間的用藥特征，發現總體上慢性胃炎的治療高頻藥物以訶子、木香、紅花、豆蔻、石榴等藥物為主要組方的石榴健胃丸、六味能消散、六味木香散、仁青芒覺等調節“三因”與與溫胃安隆”的藥物為主，在此基礎上不同證型的治療有一定的差異，體現了隆型聯用八味沉香散等以安氣寧隆，赤巴型聯用五味金色散等以清熱涼血，培根型聯用十二味石榴散等以養火溫胃的用藥特征。提出了藏醫治療慢性胃炎以“治赤巴熱銳為先，治療培根的柔粘為本，兼顧調節胃隆”的用藥規律，但是本研究納入的病案方劑均為醫院his系統所錄入的方劑，難免遺漏卡擦方（kha tshar）、楚擴方（‘phrul'khor）等藏醫加減方，因此本研究將繼續應用真實世界、物質基礎、生物信息學等研究方法，全面挖掘藏醫治療慢性胃炎用藥規律的同時，研究其活性成分及藥理作用，為其臨床用藥提供借鑒。