針刺治療偏頭痛核心結局指標集的建立＊

李心怡，石兆峰，胡嘉元，陳荷清，胡燁胤，黃雨絲，田貴華

（北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700）

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，臨床表現為反復發作、一側或雙側搏動性的劇烈頭痛[1-2]，其全球發病率約為14.7%，我國發病率約為9.3%[3]。《2013年全球疾病負擔調查研究》示，偏頭痛被列為第三類常見的神經系統疾病，同時也是導致健康壽命損失逐年升高的第六位疾病[4]。2012年，歐洲疾病調查顯示，偏頭痛患者每人每年直接或間接產生的花費高達上千歐元[5]。偏頭痛發病率高、病情反復，嚴重影響患者的心理健康和生活質量，給社會帶來沉重的財政負擔。

目前，偏頭痛的治療多以藥物為主，包括β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗驚厥藥等，然而，這些藥物存在療效不穩定、復發率高及不良反應多等問題[6-7]。針刺療法作為一種非藥物療法，具有操作簡便、經濟安全等優勢，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)已確認偏頭痛是針灸適應證之一，據國內外的文獻報道，針刺治療偏頭痛的近期和遠期療效均相當于或優于西藥，能有效緩解疼痛癥狀、減少復發次數[8]，而且相對安全性高、不良反應和禁忌癥少[9-11]。

本團隊對近十年針刺治療偏頭痛的臨床研究進行系統評價發現[12-13]，大多數研究肯定了針刺治療偏頭痛的臨床療效，但其研究質量普遍較低，尤其是療效評價的結局指標問題較為突出：結局指標單一、指標不一致及不規范；缺乏對療效、安全性的系統和完整的評價。導致臨床研究質量不高、實用性不強，無法為針刺治療偏頭痛提供高質量的臨床證據，嚴重制約中醫治療偏頭痛的臨床療效評價的準確性和客觀性[14-15]。因此，建立相應的核心結局指標集（core outcome set，COS）有助于解決上述問題。核心結局指標集的定義：某特定條件下，所有臨床試驗中應該測量和報告的最小指標集合[16]。

本團隊檢索COMET協作網與偏頭痛相關的結局指標研究，只有Tfelt-Hansen P團隊的偏頭痛臨床試驗報告指南[17-19]和Antonia F.H.Smelt團隊偏頭痛相關的核心指標集[20]，而且這些研究僅適用于藥物治療，很少涉及對非藥物療法的評價，缺乏中醫治療疾病的相關核心結局指標集，構建中醫相關的核心結局指標集能夠規范臨床研究中結局指標的選擇、測量與報告，提高研究的客觀性、準確性和透明度。與傳統的核心結局指標集不同，本研究的創新性引入患者德爾菲調查法，從患者角度對結局指標的重要性進行評估，更加體現醫學人文觀，貼近臨床實際；同時，本研究引入層次分析法解決不同結局指標的不同測量標準及權重問題。層次分析法能結合定量和定性分析，把復雜的指標作為整體，進行系統分層，建立判斷矩陣，對結局指標重要性進行權重排序。基于現有臨床證據、結合中醫治療的特點，建立針刺治療偏頭痛核心結局指標集并臨床驗證，旨在多維、客觀評價中醫針刺療法的臨床療效。

1 研究方法

1.1 注冊和倫理批準

本研究遵循核心指標集報告規范（the Core Outcome Set-Standards for Reporting，COS-STAR），并在COMET協作網完成研究注冊[21]。研究中涉及的患者半結構化訪談及德爾菲調查均獲得臨床研究倫理審查委員會批準。

1.2 成立利益相關群體COS小組

成立三個功能不同的利益相關群體COS小組：①專家指導小組，負責針刺治療偏頭痛核心結局指標集全過程的規劃、指導和監督；②德爾菲調查小組，由臨床專家及患者共同組成，對結局指標的重要性進行賦權；③專家共識小組，參與共識會議確定針刺治療偏頭痛的結局指標集。

1.3 結局指標集條目池

檢索PubMed、Web of Science、Cochrane library、萬方、CNKI、維普共6個數據庫，收錄2016年1月-2017年12月相關針刺治療偏頭痛的文獻，通過系統評價提取相關結局指標；其次，對偏頭痛患者進行半結構化訪談補充結局指標。最后，對提取的結局指標整理和規范，合并表述相近的結局指標，經由專家指導小組審核，確定結局指標條目池。

1.4 形成最終結局指標清單

首先，根據結局指標條目池制作電子調查問卷，進行兩輪專家德爾菲調查和一輪患者德爾菲，由專家和患者分別對每輪調查中對每一項結局指標進行重要性評分[22]。其次，通過層次分析法[23-24]構建層次模型、制作各子層判斷矩陣、及計算各指標權重，對專家及偏頭痛患者關于結局指標的重要性評價進行權重分析，獲得最優權重。

最后，召開專家共識會議，根據結局指標的優先權重對部分結局指標形成共識。同時，對部分未達成共識的結局指標進行評估，最終確定《針刺治療偏頭痛核心結局指標集》的結局指標清單。

2 研究結果

2.1 COS小組基本情況

專家指導小組成員5名；專家德爾菲調查小組第一輪共20人，第二輪共24人；患者德爾菲調查小組由11位偏頭痛患者組成；共識會議專家由17位患者組成（圖1）。

2.2 構建結局指標條目池

通過對數據庫進行檢索共獲得639篇文獻，根據既定的納入排除標準篩選最終對納入的110篇文獻進行結局指標提取，同時，通過半結構化訪談補充相關指標，通過開放式問題詢問患者最關心的結局指標，患者所提及的結局指標均在系統評價中體現。將提取的結局指標按照7個分類進行匯總和規范。最終，形成包含57個結局指標的針刺治療偏頭痛結局指標條目池（表1）。

2.3 最終結局指標清單

首先，對結局指標條目池進行德爾菲調查。第一輪共發送專家電子問卷20份，回收17份，回復率為85%；第二輪共發送專家電子問卷24份，回收22份，回復率為91.7%。經過兩輪專家德爾菲，對結局指標的評分由高到低排列，平均分＞6分的有31項（得分范圍為6.06-7.82）；平均分≤6分的有26項（得分范圍為3.88-5.94）。此外，11位患者參加德爾菲調查，在研究者對各項結局指標進行解釋說明的情況下，由患者評估第一輪專家篩選的31項大于6分的結局指標，并對結果進行排序。

其次，通過層次分析法分別對患者和專家的德爾菲調查結果逐層分析并合并權重，選取第二層前25%最優權重條目，形成結局指標集。分別為：1）偏頭痛疼痛癥狀：偏頭痛的程度、偏頭痛發作的持續時間、偏頭痛的頻率；2）生活質量：偏頭痛特異性生活質量問卷（MSQ）、匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）；3）伴隨癥狀：頭暈頻率；4）心理健康狀態：醫院焦慮抑郁量表（HADS）；5）理化指標：經顱多普勒（TCD）；6）衛生經濟學指標：止痛藥類型；7）患者自我評估：治療依從性。

圖1 COS小組基本情況

表1 針刺治療偏頭痛結局指標條目池

為驗證專家對結局指標判斷的客觀性，以“實踐經驗、理論分析、國內外同行了解、直覺”等四個方面進行專家自我評價。專家對偏頭痛結局指標重要性的判斷依據中，平均得分最高的是“理論分析”（6.36分），其次是“國內外同行了解”（5.09分）、“實踐經驗”（4.9分）、“直覺”（3.55分）。結果顯示專家對針刺治療偏頭痛的結局指標具有一定的認識，對結局指標重要性的評判具有客觀性，符合德爾菲調查的要求。

表2 核心結局指標集

最后，召開專家共識會議，由17位專家和2位參與德爾菲調查的患者討論層次分析的結果，并對每一項納入的結局指標進行投票表決，確定針刺治療偏頭痛的最終核心結局指標集。在討論過程中，53%參會專家建議對“衛生經濟學指標”這一分類名稱進行修改，認為此定義過于寬泛，建議更改為“用藥情況”，獲得84%的支持率。通過專家投票，視覺模擬量表∕分數（VAS）指標重新納入了偏頭痛臨床癥狀中，在伴隨癥狀中添加了惡心頻率和嘔吐頻率指標，理化指標中腦電圖（EEG）和β-內啡肽代替了經顱多普勒（TCD）指標，并在用藥情況中完善了止痛藥劑量和止痛藥頻率指標。最終，形成包括“偏頭痛臨床癥狀”、“生活質量”、“伴隨癥狀”、“心理健康狀態”、“理化指標”、“用藥情況”和“患者自我評估”7個類別共16個結局指標的核心結局指標集（表2）。

3 討論

本研究通過構建針刺治療偏頭痛核心結局指標集，規范中醫臨床結局指標的選擇、測量與報告，旨在提高臨床研究的證據質量，多維、主客觀相結合動態評價中醫的臨床療效。此外，本研究增加了患者要素，這與敘事醫學所倡導的醫學人文精神高度契合。慢性疼痛類疾病與患者的心理要素密不可分，本研究在關注偏頭痛患者疼痛癥狀的同時，綜合心理、生活質量以及公共衛生等相關指標，并與客觀理化指標相結合，旨在構建多維、客觀的臨床療效評價方法。

在本研究的第一部分即針刺治療偏頭痛結局指標條目池的建立中，通過系統評價發現，大多研究對于結局指標的選取具有一定的主觀性和傾向性，結局指標的評價標準缺少規范性；通過對患者進行半結構化訪談，收集了患者對針刺治療偏頭痛選取結局指標的意見，完善了系統評價結局指標集。研究第二部分通過對醫護人員、專家和患者進行德爾菲問卷調查，結果顯示專家及醫護人員與患者對結局指標重要性的認識存在一定的差異，專家及醫護人員更注重患者的客觀指標的檢測結果，而患者更關注個人癥狀的改善情況。并且通過層次分析法，將專家、醫護人員和患者的德爾菲結果進行分層合并，以獲得最優權重；第三部分基于以上對針刺治療偏頭痛臨床療效評估結局指標的篩選，開展了專家共識會議，對結果進行最后討論。最終本研究共納入16項結局指標，分為以下7個范圍：偏頭痛臨床癥狀、伴隨癥狀、生活質量、心理健康狀態、理化指標、用藥情況及患者自我評估方面。

本研究的優勢：本研究由針刺治療偏頭痛結局指標的系統評價、對患者的半結構化訪談、德爾菲調查問卷、層次分析法以及專家共識會議共五個步驟逐步展開，環環相扣，內容緊湊，從各個部分得出的結局指標的結果相互支撐，形成了一個集患者、醫護人員及研究人員意見于一體的、全面的、可靠的結局指標集，該結局指標集具有統一性、規范性、完整性、針對性，對針刺治療偏頭痛的臨床研究療效評價制定了規范化的統一評價標準，本核心結局指標集解決了臨床上中醫治療偏頭痛臨床療效評價方法良莠不齊，無統一標準，缺乏規范性的問題，為醫護人員提供了一系列評估的準則，使得醫護人員能更加客觀的為患者做出準確的療效評估。

本研究存在的局限性：核心結局指標集主要指臨床研究中應當測量的指標，除結局指標的選擇外，指標測量時間、測量工具的不同亦會造成臨床研究的異質性。因此，針刺治療偏頭痛核心結局指標集的每一項結局指標的測量時間、工具和參考標準等需要在后續的研究中進一步完善。

綜上，通過建立針刺治療偏頭痛的核心結局指標集，以期為中醫針刺治療偏頭痛的臨床療效評價提供可借鑒的方法，提高臨床研究的同質性和規范性，最終完善對針刺治療偏頭痛的中醫循證臨床方案的優化，從而客觀、規范地對針刺治療偏頭痛的臨床療效進行多維、精準評價。此外，如何對形成的針刺治療偏頭痛核心結局指標集進一步應用與推廣也將是我們接下來研究和思考的主要方向。