直腸癌新輔助放化療與手術間隔時間對臨床和腫瘤學結局的影響

楊建國 陳清偉 李金豆

摘要：目的? 評估延長局部進展期中、低位直腸癌放療后手術間隔時間至70天對短期臨床結局及腫瘤學結局的影響。方法? 新輔助放化療局部進展期直腸癌患者，根據放療后與手術間隔時間分為短間隔組（<70天）58例和長間隔組（≥70天）65例，分析手術間隔時間與手術難度、術后并發癥、病理完全緩解、無疾病生存期及總生存期的關系。結果? 兩組患者基本信息、新輔助放化療前腫瘤臨床特征比較，差異無統計學意義（P>0.05）。長間隔組手術時間高于短間隔組，短間隔組中低位直腸癌保肛率（62.07%）高于長間隔組（55.38%），短間隔組吻合口瘺發生率（2.78%）低于長間隔組（13.89%），但差異無統計學意義（P>0.05）。短間隔組降期率高于長間期組（P<0.05）;長間隔組術后病理完全緩解率（16.92%）高于短間隔組（15.52%），但差異無統計學意義（P>0.05）;多因素分析顯示病理完全緩解與間隔時間無關。中位隨訪時間為39（6～84）個月，短間隔組3年無疾病進展期為75.86%，高于長間隔組的66.20%，但差異無統計學意義（P>0.05）。短間隔組3年總生存期為86.20%，長于長間隔組的83.10%，但差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 局部進展期直腸癌新輔助放化療后延長手術間隔時間至70天會增加手術時間，但對保肛率、病理完全緩解率、短期臨床結局以及腫瘤學結局無明顯影響。

關鍵詞：新輔助放化療;直腸癌;病理完全緩解;腫瘤學結局

Abstract：Objective? To evaluate the effect of prolonging the interval between local and advanced rectal cancer surgery after radiotherapy to 70 d on short-term clinical outcomes and oncological outcomes.Methods? Neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy patients with locally advanced rectal cancer were divided into short-interval group （<70 d） 58 cases and long-interval group （≥70 d） 65 cases according to the interval between radiotherapy and surgery. The interval between surgery and difficulty of surgery and postoperative complications were analyzed.Syndrome，pathological complete remission， disease-free survival and overall survival.Results The basic information of the two groups of patients and the clinical characteristics of the tumor before neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy were compared，the difference was not statistically significant （P>0.05）. The operation time of the long-interval group was higher than that of the short-interval group， the anus-preserving rate （62.07%） of middle and low rectal cancer in the short-interval group was higher than that of the long-interval group （55.38%）， and the incidence of anastomotic leakage （2.78%） in the short-interval group was lower than that of the long-interval group interval group （13.89%）， but the difference was not statistically significant （P>0.05）.The rate of decline in the short interval group was higher than that in the long interval group（P<0.05）; the pathological complete remission rate （16.92%） in the long interval group was higher than that in the short interval group （15.52%）， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; multivariate analysis showed the complete remission of the pathology has nothing to do with the interval time. The median follow-up time was 39 （6 to 84） months. The 3-year period of disease-free progression in the short-interval group was 75.9%， which was higher than 66.20% in the long-interval group. The 3-year overall survival time of the short-interval group was 86.20%， longer than that of the long-interval group 83.10%， but the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Prolonged operation interval to 70 d after neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy for locally advanced rectal cancer will increase the operation time， but it has no significant effect on the rate of anus preservation， pathological complete remission rate， short-term clinical outcome and oncological outcome.

Key words：Neoadjuvant radiochemotherapy;Rectal cancer;Pathological complete remission; Oncological outcome

近年來結直腸癌（colorectal cancer）發病率逐年升高，已經成為第2大導致死亡的癌癥[1]。對于局部進展期直腸癌，術前新輔助放化療后再行TME手術已經成為標準治療方案，新輔助放化療使得腫瘤局部得到有效控制，使腫瘤退縮，增加保肛率，減少腫瘤局部復發，與術后放化療相比更能夠改善患者預后[2-4]。然而，放療結束后與TME手術的時間間隔仍存在爭議。有研究顯示[5]，間隔6～8周手術其腫瘤退縮、降期、保肛率及病理完全緩解率均優于2周。此后末次放療與手術時間間隔6～8周被認為是最合適的手術時間。近年來NCCN指南推薦直腸癌長程放療后手術間隔時間從4～6周增加到現在的5～12周[6]，可見適當延長手術間隔時間能夠給局部進展期直腸癌患者帶來更多的獲益，甚至對于放化療后臨床病理完全緩解的低位直腸癌患者免于手術。然而，一些研究認為延長新輔助放化療后手術間隔時間并不能增加腫瘤退縮及病理完全緩解率，反而會增加術后并發癥發生以及不良的腫瘤學預后，甚至可能會增加腫瘤局部進展、遠處轉移風險，錯過最佳手術時間[7-9]。本研究通過分析新輔助放化療后間隔手術時間延長至70天，對短期臨床結局、腫瘤退縮、病理完全緩解率以及術后腫瘤學結局的影響，旨在探索直腸癌新輔助放療后合適的手術時間，為臨床治療提供理論參考。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2014年1月～2017年1月重慶醫科大學附屬第一醫院2890例直腸癌患者中的157例新輔助放化療后行根治性手術切除的局部進展期（cT3/T4或N+）直腸癌患者。完整收集術前、術后及隨訪相關資料。納入標準：①年齡>18歲;②病理診斷明確的直腸腺癌（包括粘液腺癌）;③腫瘤無遠處轉移;④中位直腸癌（距離肛緣：5～10 cm）或者低位直腸癌（距離肛緣<5 cm）直腸癌;⑤長程放療：45～50.4 Gy，分為25～28次，1.8～2.0 Gy/次;⑥有完整的手術及隨訪資料。排除標準：①其他病理類型直腸癌;②高位直腸癌（距離肛緣：5～10 cm）;③短程放療：25 Gy，分為5次，5 Gy/次;④資料不完善病例。最終納入123例患者，根據放療結束至手術的時間間隔分為短間隔組（<70天）58例，長間隔組（≥70天）65例。

1.2方法

1.2.1新輔助放化療前評估? 所有患者在新輔助放化療前均進行腫瘤和體格檢查評估，包括直腸指檢查、血液生化檢查、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原（CA19-9）、纖維結腸鏡檢查以及組織病理檢查。胸部、腹部、盆腔的計算機斷層掃描（CT）排除肝、肺等遠處器官轉移。盆腔高分辨率磁共振成像（MRI）對直腸腫瘤浸潤深度、局部淋巴結轉移、距離肛緣距離、最大長徑、環周切緣（CRM）以及壁外血管侵犯（EMVI）等。

1.2.2新輔助放化療過程? 放療為長程放療，劑量為45～50.4 Gy，分為25～28次，1.8～2.0 Gy/次，每周連續放療5次，在5周半內完成。放療的同時予以825 mg/m2的卡培他濱片（羅氏制藥，藥品批號H20073023，規格：500 mg/片）2次/d口服。放療結束后至手術期間，予標準的卡培他濱和注射用奧沙? 利鉑（江蘇恒瑞制藥，藥品批號H20000337，規格： 50 mg/支）方案化療2周期。每周期包括第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2，卡培他濱片1000 mg/m2，第1天和第14天口服2次。

1.2.3術前評估? 術前行直腸指檢、胸部、腹部、盆腔的增強（CT）排除遠處器官轉移;盆腔高分辨率磁共振成像（MRI）對直腸腫瘤局部再次評估，包括直腸腫瘤浸潤深度、局部淋巴結轉移、環周切緣（CRM）以及壁外血管侵犯（EMVI）以及MRi-TRG分級（Mandard腫瘤退縮分級）。

1.2.4隨訪? 術后前2年內每3～6個月就診1次，隨訪內容包括直腸指診、血常規、肝腎功能檢測和消化道癌譜檢查（包括CEA、CA19-9及AFP）水平檢查。每6個月進行1次胸部、腹部及盆腔增強計算機斷層掃描（CT）檢查。術后每1～2年進行1次結腸鏡檢查。3年無病生存期（DFS）和總生存期（OS）被收集。無病生存期定義為手術日期和復發或轉移日期之間的時間。總生存期定義為手術日期與死亡日期或最后隨訪之間的時間。

1.3評價指標? 比較兩組基線資料[性別、年齡、CEA、CA19-9、體質指數（BMI）、腫瘤最大長徑、腫瘤位置、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度、ASA分級、臨床T分期、臨床N分期、臨床TN分期、磁共振環周切緣、磁共振壁外血管侵犯]、手術資料[手術時間、估計失血量、手術方法（開腹、腹腔鏡、機器人）、手術術式以及預防性造口情況]、術后短期臨床結局（住院時間、肛門排氣時間、肛門排便時間、進食流質飲食時間、引流管拔出時間、30天再入院、30天再手術、30天死亡率）、術后并發癥、術后病理資料（T分期、N分期、淋巴檢出數目、淋巴結轉移數目以及腫瘤退縮情況）。

1.4統計學分析? 采用SPSS 21.0軟件完成統計分析，非參數數據用M（Q25～Q75）表示，用？字2檢驗分類變量，秩和檢驗連續變量。應用Logistic分析影響病理完全緩解因素（CEA水平、CA19-9水平、臨床T分期、放化療前淋巴結陽性、磁共振EMVI、腫瘤分化程度以及放療后手術間隔時間）。邏輯回歸分析中的數據以優勢比、95%置信區間和P表示。Kaplan-Meier估計用于分析3年無病生存期（DFS）和總生存期（OS），并繪制出生存曲線及無疾病生存期曲線。P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1患者基線資料比較? 123例患者新輔助放化療后行全系膜切除（TME）術，其中男性81例，女性42例;ASA分級中Ⅰ～Ⅲ級分別為13例、98例、12例，無IV級患者;治療前CEA水平正常57例，CA19-9正常36例，短間隔組CA19-9異常多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。T3、T4分別為65、58例;N0、N1及N2分別為16、33及74;磁共振環周切緣陽性及壁外血管侵犯陽性分別為100例、73例。腫瘤類型包括腺癌97例、粘液腺癌26例，中、高分癌89例。其中短間隔組年齡55.5（27～77）歲，BMI 22.28（18.07～30.11），長間隔組年齡60（18～79）歲，BMI 22.27（15.57～27.66），兩組年齡、BMI比較，差異無統計學意義（P>0.05），余指標比較見表1。

2.2兩組術前特征及術后短期結局比較? 所有患者行新輔助放化療后至手術期間未出現遠處轉移。其中72例患者行直腸前切除術（LAR），51例患者行腹會陰聯合直腸切除術（APR）。短間隔組中、低位直腸癌保肛率為62.07%（36/58）高于長間隔組的55.38%（36/65），差異無統計學意義（P>0.05）。LAR手術中行預防性回腸或者橫結腸造口率為79.17%（57/72）。腹腔鏡輔助手術占91.87%，其余為機器人輔助手術4例，傳統手術5例，腹腔鏡中轉開腹1例。住院期間總共33例出現術后并發癥，其中吻合口瘺6例，其中短間隔組吻合口瘺發生率為2.78%（1/36），低于長間隔組吻合口瘺發生率的13.89%（5/36），但差異無統計學意義（P>0.05）。7例患者于出院后30天非計劃再入院，1例患者因吻合口瘺行急診橫結腸造口手術，無30天內死亡患者，見表2。

2.3術后病理檢查結果? 術后病檢中T0期有21例，其中20例淋巴結均為陰性，1例淋巴結為陽性，有20例達到病理完全緩解（PCR），病理完全緩解率為16.26%。77例術后病理檢查淋巴結無轉移，占總數62.60%，短間隔組TN分期降期率為68.97%（40/58），高于長間隔組的50.77%（33/65），差異有統計學意義（P<0.05）。TRG分級中20例達到完全緩解（TRG0），56例達到部分緩解（TRG1～2），47例無明顯緩解（TRG3）。Logistic分析結果顯示病理完全緩解與放療前CEA水平、放化療前臨床T分期、放療前淋巴結陽性以及間隔時間無關，與腫瘤分化程度及放化療前磁共振EMVI（-）有關，見表3、表4。

2.4腫瘤學結局? 所有患者中有76.42%（94/123）行術后輔助化療，其中短間隔組44例，長間隔組50（？字2=0.019，P=0.890）。短間隔組和長間隔組分別有41、42例予以奧沙利鉑、卡培他濱聯合化療，其余化療方案10例，（？字2=3.754，P=0.289）。中位隨訪時間為39（6～84）月，短間隔組中位隨訪時間39（6～84）個月，長間隔組中位隨訪時間38（15～73）個月（Z=-1.298，P=0.194）。3年無疾病進展期在短間隔組為75.86%，長間隔組為66.20%（？字2=1.053，P=0.305）。兩組患者3年總生存期大致相同，分別為86.20%，83.10% （？字2=0.169，P=0.681），見圖1、圖2。

3討論

直腸癌新輔助放化療后行標準的TME手術的間隔時間目前仍然存在較大的爭議。多數研究認為適當延長手術時間間隔能夠更好減少局部復發率，但延長具體時間仍沒有確定。本研究將時間間隔延長至70 d，分析了手術情況、術后并發癥、病理檢查結果及腫瘤學結局。

有研究顯示，與手術間隔7周相比，新輔助放化療后11周再行手術治療會增加術后并發癥，并且影響全系膜切除的系膜質量，增加了局部復發風險[7]。增加手術間隔時間能夠使腫瘤進一步就退縮，可以使得患者獲得充分的新輔助化療時間，增加完全病理緩解可能[10-12]，但隨著手術間隔時間的延長，放療區域組織纖維化嚴重，導致手術難度增加，R0切除降低，增加手術及復發轉移風險[13]，與間隔6周相比，間隔11周再手術治療盆腔纖維化程度更高[14]。本研究發現延長手術間隔時間至70天后，手術時間明顯增加，但術中出血量及術后并發癥無差異。手術時間增加可能原因是盆腔纖維化增加導致解剖間隙分解不清，需要更多時間辨認正確的手術操作間隙，但是間隔時間延長是的局部盆腔及腸管水腫逐漸消退，更有利于腸道重建，減少術后并發癥。

新輔助放化療后隨著間隔時間延長，進一步腫瘤退縮，腫瘤大小及距肛緣位置發生變化，可能增加中、低位直腸癌保肛率。但有研究認為保肛率與手術間隔時間并沒有關系，延長手術至60 d后保肛率反而降低[15]。本研究中兩組中低位直腸癌保肛率分別為62.07%，55.38%，延長手術時間至70 d后并沒有增加保肛率。腫瘤退縮與腫瘤細胞凋亡有關，達到一定時間后放療后生物學效應減退，腫瘤細胞退縮減慢甚至停止，部分腫瘤隨著時間延長再次進展，導致延長間隔時間反而降低保肛率。吻合口瘺是直腸前切術后嚴重的并發癥。有研究觀察到新輔助放化療后手術間隔時間延長，吻合口瘺及盆腔膿腫發生風險增加增加[16]。本研究發現保肛手術中延長手術間隔>70 d，吻合口瘺發生率增加，但納入的保肛患者中大多數進行預防性造口術，減少嚴重術后并發癥發生，所以能夠觀察到的吻合口瘺相對減少。

后病理腫瘤退縮與腫瘤學結局相關。研究發現，射線破壞腫瘤細胞DNA誘導腫瘤細胞凋亡與時間密切相關，隨著時間延長腫瘤退縮越好，但大約有30%腫瘤行合適的新輔助放化療后腫瘤無退縮，甚至有6%患者出現腫瘤進展。新輔助放化療后腫瘤退縮反應越差預示著不良的腫瘤學結局，病理完全緩解預示著良好的預后，腫瘤的局部復發、遠處轉移率降低，總生存期及無疾病進展期得到提高[17，18]。放化療后延遲手術至10～11周，能夠獲得最高的病理完全緩解率（18.0%），但超過12周行手術的患者腫瘤降期及病理完全緩解率反而降低，并有研究認為延長間隔時間是腫瘤完全緩解唯一影響因素[19，20]。適當延長手術時間間隔能獲得更好的病理完全緩解率，但過度延長手術間隔時間反而會增加術后并發癥發生，甚至出現等待期間腫瘤遠處轉移。本研究發現，短間隔組能夠獲得更好的腫瘤降期，但兩組的病理完全緩解率無明顯差異。多因素分析也顯示腫瘤完全緩解與腫瘤分化程度及放化療前磁共振EMVI（-）有關，與手術時間間隔無關，延長手術時間并不能增加病理完全緩解率。

有研究發現延長手術至8周以后，患者的5年總生存期及無疾病進展期均低于8周組[21]。但一項薈萃分析顯示<6～8周手術與>6～8周手術的5年生存期及無疾病進展期無差異[22]。本研究中<70天的3年總生存期及無疾病生存期優于長間隔組。原因可能是適當延長手術時間間隔，使得腫瘤退縮更好，為達到R0切除提供機會，從而減少局部復發及遠處轉移可能性，但過度延長間隔時間增加盆腔纖維化，使得腫瘤手術平面難以分清，增加手術難度，使得手術質量減退，手術難度，甚至不能完成標準的TME手術，增加了局部復發及遠處轉移的風險，甚至部分腫瘤出現進展、失去最佳手術時間，使得患者的總生存期及無疾病進展期降低。但最佳時間間隔仍然存在爭議。

本研究存在一些局限性。首先，本研究是單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚;雖然收集了大量的基礎信息，但是仍可能存在信息偏倚。其次，結直腸癌患者術后復發轉移多發生于術后前3年，本研究中近3年行新輔助放化療的患者多，多數患者隨訪時間在3年左右，隨訪時間不充分。再次，術后并發癥統計中，未按照Clavien-Dindo 并發癥進行分級，籠統的分析所有并發癥。最后，術后輔助化療、化療方案及化療次數均可能影響患者術后病理結果及腫瘤學結局，但本研究未對此進行分析。新輔助放化療后準確的間隔時間，還需要大規模的前瞻性隨機研究來確定，這可能為局部進展期直腸癌患者帶來更好的腫瘤學結果。

綜上所述，局部進展期直腸癌新輔助放化療后延長手術間隔時間至70 d會明顯增加手術時間，但對保肛率、病理完全緩解率、短期臨床結局以及腫瘤學結局無影響。腫瘤分化程度以及放化療前磁共振壁外血管侵犯是腫瘤病理完全緩解的獨立危險因素。

參考文獻：

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Sung SY，Jang HS，Kim SH，et al.Oncologic Outcome and Morbidity in the Elderly Rectal Cancer Patients After Preoperative Chemoradiotherapy and Total Mesorectal Excision：A Multi-institutional and Case-matched Control Study[J].Ann Surg，2019，269（1）：108-113.

[3]Li Y，Wang J，Ma X，et al.A Review of Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer[J].Int J Biol Sci，2016，12（8）：1022-1031.

[4]Huang MY，Lee HH，Tsai HL，et al.Comparison of efficacy and safety of preoperative Chemoradiotherapy in locally advanced upper and middle/lower rectal cancer[J].Radiat Oncol，2018，13（1）：53.

[5]Cotte E，Passot G，Decullier E，et al.Pathologic Response，When Increased by Longer Interval，Is a Marker but Not the Cause of Good Prognosis in Rectal Cancer：17-year Follow-up of the Lyon R90-01 Randomized Trial[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，94（3）：544-553.

[6]Benson AB，Venook AP，Al-Hawary MM，et al.Rectal Cancer，Version 2.2018， NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl ComprCancNetw，2018，16（7）：874-901.

[7]Lefevre JH，Mineur L，Kotti S，et al.Effect of Interval（7 or 11 weeks）Between Neoadjuvant Radiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer：A Multicenter，Randomized，Controlled Trial（GRECCAR-6）[J].J Clin Oncol，2016，34（31）：3773-3780.

[8]Rombouts AJM，Hugen N，Elferink MAG，et al.Treatment Interval between Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery in Rectal Cancer Patients：A Population-Based Study[J].Ann Surg Oncol，2016，23（11）：3593-3601.

[9]Zeng WG，Zhou ZX，Liang JW，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer on surgical and oncologic outcome[J].J Surg Oncol，2014，110（4）：463-467.

[10]Iskander O，Courtot L，Tabchouri N，et al.Complete Pathological Response Following Radiochemotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer：Short and Long-term Outcome[J].Anticancer Res，2019，39（9）：5105-5113.

[11]Lorimer PD，Motz BM，Kirks RC，et al.Pathologic Complete Response Rates After Neoadjuvant Treatment in Rectal Cancer：An Analysis of the National Cancer Database[J].Ann Surg Oncol，2017，24（8）：2095-2103.

[12]Maggiori L，Bretagnol F，Aslam MI，et al.Does pathologic response of rectal cancer influence postoperative morbidity after neoadjuvant radiochemotherapy and total mesorectalexcision[J]. Surgery，2014，155（3）：468-475.

[13]Silva GD，Berho M，Wexner S，et al.Histologic Analysis of the Irradiated Anal Sphincter[J].Diseases of the Colon&Rectum，2003，46（11）：1492-1497.

[14]Garcia-Aguilar J，Chow OS，Smith DD，et al.Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer：a multicentre，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（8）：957-966.

[15]Huntington CR，Boselli D，Symanowski J，et al.Optimal Timing of Surgical Resection After Radiation in Locally Advanced Rectal Adenocarcinoma：An Analysis of the National Cancer Database[J]. Ann Surg Oncol，2016，23（3）：877-887.

[16]van der Sluis FJ，Couwenberg AM，de Bock GH，et al.Population-based study of morbidity risk associated with pathological complete response after chemoradiotherapy for rectal cancer[J].Br J Surg，2020，107（1）：131-139.

[17]Zeng WG，Zhou ZX，Liang JW，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer on surgical and oncologic outcome[J].J Surg Oncol，2014，110（4）：463-467.

[18]Mihmanli M，Kabul Gürbulak E，AkgünIE，et al.Delaying surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy improves prognosis of rectal cancer[J].World J Gastrointest Oncol，2016，8（9）：695-706.

[19]Sloothaak DA，Geijsen DE，van Leersum NJ，et al.Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer[J].Br J Surg，2013，100（7）：933-939.

[20]Karagkounis G，Thai L，Mace AG，et al.Prognostic Implications of Pathological Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Pathologic StageⅢRectal Cancer[J].Ann Surg，2019，269（6）：1117-1123.

[21]Sun Z，Adam MA，Kim J，et al.Optimal Timing to Surgery after Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer[J].J Am Coll Surg，2016，222（4）：367-374.

[22]Petrelli F，Sgroi G，Sarti E，et al.Increasing the Interval Between Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery in Rectal Cancer：A Meta-analysis of Published Studies[J].Ann Surg，2016，263（3）：458-464.

編輯/肖婷婷