IL-10基因-819T/C多態性與糖尿病腎病易感性的Meta分析

胡玲 王思思 周樂汀

摘要：目的? 評價白細胞介素10（IL-10）基因-819T/C多態位點與糖尿病腎?。―N）易感性的關系。方法? 檢索PubMed、Embase、Medline、中國知網、維普數據庫、萬方數據庫中與IL-10基因-819T/C多態性及DN發病相關的研究，檢索時間為建庫至2019年10月，使用紐卡斯爾渥太華（NOS）標準對納入文獻進行質量評價。以發病風險比值比（OR）及95%可信區間（CI）為效應指標，使用STATA12.0進行統計學分析。結果? 共納入7項病例對照研究，其中實驗組均為DN患者，對照組為糖尿?。―M）患者或健康對照者（HC）。Meta分析結果顯示：①DN組與對照組相比，IL-10基因-819T/C位點在等位基因模型（C vs. T：OR=0.999，P=0.990）、純合子模型（CC vs. TT：OR=1.040，P=0.713）、顯性模型（TC+CC vs. TT：OR=1.052，P=0.561）、隱性模型（CC vs. TC+TT：OR=0.993，P=0.954）、雜合子模型（TC vs. TT：OR=1.039，P=0.679）上的差異均無統計學意義（P>0.05）;②地區亞組分析顯示，在亞洲及中國人群中，DN組與對照組在各遺傳模型上的差異均無統計學意義（P>0.05）。結論? IL-10基因-819T/C多態性不增加DN易感性，在亞洲及中國地區人群中可得到類似結論，但仍需高質量的研究進一步驗證。

關鍵詞：IL-10基因;-819T/C多態性;糖尿病腎病;易感性

Abstract：Objective? To evaluate the relationship between interleukin 10 （IL-10） gene-819T/C polymorphism and susceptibility to diabetic nephropathy （DN）.Methods? To search the studies related to IL-10 gene-819T/C polymorphism and DN incidence in PubMed， Embase， Medline， China HowNet， Weipu database， Wanfang database. The search time was from the establishment of the database to October 2019， use The Newcastle Ottawa （NOS） standard evaluates the quality of the included literature. Taking morbidity risk ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） as the effect indicators， STATA12.0 was used for statistical analysis.Results? A total of 7 case-control studies were included， in which the experimental group was all patients with DN， and the control group was patients with diabetes （DM） or healthy controls （HC）. Meta analysis results showed that： ①Compared with the control group in the DN group，IL-10 gene-819T / C locus is in allele model （C vs. T： OR=0.999， P=0.990）， homozygous model （CC vs. TT： OR=1.040， P=0.713）， dominant Model （TC+CC vs. TT：OR=1.052， P=0.561）， recessive model （CC vs. TC+TT：OR=0.993， P=0.954）， heterozygous model （TC vs. TT：OR=1.039，P=0.679）， there was no statistically significant difference（P>0.05）; ②Analysis of regional subgroups showed that in Asian and Chinese populations， there were no statistically significant differences in genetic models between the DN group and the control group（P>0.05）. Conclusion? The IL-10 gene-819T/C polymorphism does not increase the susceptibility to DN. Similar conclusions can be obtained in populations in Asia and China， but high-quality research is still needed to further verify.

Key words：IL-10 gene;-819T / C polymorphism;Diabetic nephropathy;Susceptibility

糖尿病腎?。―N）是糖尿?。―M）常見的微血管并發癥之一，也是患者死亡的重要原因，其主要表現為尿白蛋白排泄率增加和腎功能減退[1]。研究顯示[2]，炎性細胞因子是DN發病的重要因素之一。白細胞介素10（IL-10）是由輔助性T細胞產生的一種有效的免疫調節細胞因子，具有抗炎和免疫抑制雙重作用[3]。Mysliwska J等[4]研究發現，DN患者血清IL-10濃度升高與腎臟損傷程度密切相關。同時，咸偉等[5]發現，DN患者血清IL-10的水平隨DN分級的增加呈上升趨勢。IL-10基因位于染色體1q31-32區域，由4個內含子及5個外顯子組成[6]，IL-10基因啟動子區域存在多個核苷酸多態位點，IL-10-819T/C位點突變可能導致啟動子序列的改變，調控下游mRNA含量，導致IL-10表達異常[6]。目前有部分關于IL-10基因-819T/C多態性及DN易感性的研究，但其結論仍是存在爭議的[8-14]。因此本研究運用Meta分析方法，旨在對IL-10-819T/C多態性與DN易感性間的關系進行綜合評估，以獲得更加可靠的結論。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略? 檢索PubMed、Embase、Medline、中國知網、維普數據庫、萬方數據庫等全文數據庫。英文檢索關鍵詞為：“Interleukin-10”OR“IL-10”OR“IL-10 gene”OR“-819T/C”OR“rs1800871”AND“Diabetic nephropathy”OR“diabetic kidney disease”OR “DN”OR“DKD”。中文檢索關鍵詞主要包括：“IL-10”OR“IL-10基因”OR“-819T/C”OR“rs1800871”OR“白細胞介素10”AND“糖尿病腎病”OR“糖尿病相關腎臟疾病”，檢索時間截止至2019年10月。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準? ①基于人類的研究;②納入研究為病例對照研究;③實驗組為DN患者，對照組為DM患者或健康人群;④文獻中數據完整，或可計算出相關實驗數據進行統計分析。

1.2.2排除標準? ①相關的綜述及動物實驗;②非基于-819T/C多態位點的研究;③重復發表的文獻;④文獻中等位基因及基因型數據無法獲得。

1.3文獻數據提取及質量評價? 由2名研究者獨立完成文獻篩選和資料提取，意見不一致時通過第3位研究者協助解決。提取作者、發表時間、地區、國家、樣本量大小、等位基因分布數據、基因型分布數據等相關資料。采用紐卡斯爾渥太華（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[7]進行質量評估，內容包含納入人群的選擇（共4分）、組間可比性（共2分）和暴露（共3分）。以上3部分總得分9分，得分>7分被認為是高質量文獻，4～7分為中等質量文獻。

1.4統計學分析? 采用Stata 12.0進行統計分析，通過計算發病風險比值比（odds ratio，OR）及95%可信區間（confidence? interval，CI）來評估IL-10-819T/C多態位點與DN易感性的關系。本研究應用的遺傳模型包含等位基因模型（C vs. T）、純合子模型（CC vs. TT）、顯性模型（TC+CC vs. TT）、隱性模型（CC vs. TT+TC）、雜合子模型（CT vs. TT）。本研究采用Q檢驗探究各研究間的異質性，若P>0.1，提示各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行分析，反之提示各研究之間異質性較大，選用隨機效應模型。敏感性分析通過逐一排除任何一篇文獻后進行Meta分析，觀察剔除某一文獻后對效應指標的影響，若效應指標較前類似，提示結果較可靠。通過Bgger's檢驗評估發表偏倚，若P>0.05提示無明顯發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果? 根據檢索策略初檢出文獻91篇，根據納入排除標準，嚴格篩選納入7篇病例對照研究[8-14]，其中中文文獻1篇，英文6篇，共包括DN患者1324例，單純DM患者475例，健康對照者1979例，有5項研究來自亞洲人群。納入文獻使用NOS量表進行質量評估，評分在6～7分，提示納入文獻質量中等，見表1。

2.2 Meta分析結果? DN組與對照組相比，IL-10基因-819T/C多態位點在5種遺傳模型中均無明顯統計學差異：等位基因模型（C vs. T）：OR=0.999，95%CI（0.857，1.164），P=0.990;純合子模型（CC vs. TT）：OR=1.040，95%CI（0.844，1.280），P=0.713;顯性模型（CC+CT vs. TT）：OR=1.052，95%CI（0.886，1.249），P=0.561;隱性模型（CC vs. CT+TT）：OR=0.993，95%CI（0.790，1.248），P=0.954;雜合子模型（CT vs. TT）：OR=1.039，95%CI（0.865，1.249），P=0.679。將地區進行亞組分析，其中有5篇研究涉及亞洲人群，結果顯示DN組及對照組相比，亞洲人群在5種遺傳模型上均無統計學差異（P>0.05），提示IL-10基因-819T/C多態性不增加亞洲人群DN發病風險;根據對照人群進行亞組分析，其中有7篇文獻實驗組為DN患者、對照組為健康人群，兩組對比未發現IL-10-819T/C多態性與DN易感性有明顯的相關性（P>0.05）。納入文獻中有3篇將DN患者與單純DM患者進行對照，結果發現IL-10基因-819T/C多態性在兩組間并無明顯統計學差異（P>0.05），見表2。

2.3敏感性分析? 逐一剔除任意一篇文獻，再計算OR及95%CI，在各遺傳模型上得出結論較前類似，提示該研究結果穩定性較強，以等位基因模型（C vs. T）為例，見圖1。

2.4發表偏倚? 本研究應用Bgger's檢驗進行發表偏倚分析，結果發現在5種遺傳模型中P均>0.05，提示該研究不存在發表偏倚：等位基因模型（C vs.T），P=0.087;純合子模型（CC vs.TT），P=0.427;顯性模型（CC+CT vs.TT），P=0.703;隱性模型（CC vs.CT+TT），P=0.896;雜合子模型（CT vs.TT），P=0.839。

3討論

隨著生活方式的改變，我國DM患病率呈逐年遞增趨勢，2017年我國DM患病率為10.9%，位居世界第一。DN是DM最常見的并發癥之一，是導致終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的主要病因，一旦進展至ESRD，患者需要接受腎臟替代治療，嚴重影響患者的生活質量，同時會給家庭帶來嚴重的經濟壓力[15]。DN的發病機制較復雜，目前認為其與糖代謝異常、氧化應激、炎癥反應、自噬、外泌體等相關。有研究指出，DM患者體內炎癥因子的變化可影響DM相關并發癥的進展。長期處于微炎癥狀態的DN患者，可能是造成DN惡化的主要因素之一[16]。

IL-10是一種多效能因子，能加速某些細胞的增殖及凋亡，并可干預其他免疫因子[16]。有研究表明[17]，在腎臟中IL-10可增加某些生長因子、細胞因子和趨化因子的合成及分泌，誘導系膜細胞過度增殖、細胞外基質分泌增加，導致腎小球硬化和間質纖維化，最終導致ESRD的發生。IL-10的分泌水平75%是由遺傳決定的。IL-10基因在其啟動子區域存在3種常見的單核苷酸多態性，分別是-1082G/A、-819T/C、-592A/C， -819T/C該位點的突變可以影響IL-10的轉錄活性及血清學表達[6]，這種改變可能和DN的發生發展密切相關[8-10]。

Yin Q等[13]開展了中國人群IL-10-819T/C位點多態性的檢測，發現兩組等位基因和基因型分布組間無明顯差異。馬東紅等[14]研究發現，IL-10-819T/C多態性未增加中國北方人群罹患DN風險。Mtiraoui N等[9]研究發現，IL-10-819T/C多態位點中，DN組中CC基因型明顯高于單純DM組。Chavarria-Buenrostro LE等[8]研究發現，DN患者中IL-10啟動子區構成的-1082A/-819T/-592C（ATC）或-1082G/-819T/-592A（GTA）單倍體明顯高于正常對照組。Fathy SA等[10]研究發現，DN患者中IL-10啟動子區域構成的-1082G/-819C/-592C（GCC）單倍體顯著低于非DN患者（P<0.05），這提示IL-10基因-819T/C多態位點在多位點突變的協同作用中起著重要作用。

本研究結果發現IL-10基因-819T/C多態位點在5種遺傳模型中均無統計學差異，且在進一步亞組分析發現IL-10基因-819T/C多態性不增加亞洲及中國地區DN易感性。此外，整體人群在純合子模型、顯性模型、雜合子模型上均無明顯異質性，在等位基因模型及隱性模型中存在一定異質性，但將地區進行亞組分析后發現異質性明顯降低，提示異質性可能來源于不同地區。剔除任一文獻后，綜合效應指標較前類似。同時Bgger's檢驗提示該研究不存在明顯發表偏倚，提示該研究得出結論較可靠穩健。

本研究結果顯示，IL-10基因-819T/C多態性與DN易感性無明顯關聯。分析原因如下：①納入文獻數目有限，樣本量偏小;②DN受到多種環境因素的影響，包括持續的高血糖、高血壓、蛋白尿等，同時目前研究發現多種基因多態性與DN發生發展相關。本研究并未考慮基因與環境、基因與基因之間的相互作用;③IL-10基因存在多個核苷酸多態位點（-819T/C、-1082G/A、-592A/C），本研究并未考慮IL-10基因多個多態位點之間的關聯;④納入文獻共7篇，其中5篇為基于亞洲人群的研究，其他地區研究較少，降低了人群的代表性;且種族不同，遺傳背景會發生改變，對遺傳變異有一定的緩沖作用。

總之，IL-10基因-819T/C多態位點可能與DN易感性無相關性，但本研究納入文獻數量較少，故仍需開展大樣本、高質量的研究評估IL-10基因-819T/C多態位點與DN易感性之間的關系。

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編輯/肖婷婷