燒傷后糖代謝與免疫反應(yīng)的關(guān)系

陳玉峰 汪虹 林曉瑩

摘要：嚴(yán)重?zé)齻鸬奶谴x、炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)的失衡尤為顯著，近年研究證實(shí)它們相互影響，發(fā)病機(jī)制存在明顯的關(guān)聯(lián)性。燒傷后應(yīng)激性高血糖會(huì)影響免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子相關(guān)的炎癥及免疫反應(yīng)，而炎癥介質(zhì)可引起不同程度的胰島素抵抗，炎癥因子的釋放增多可干擾胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用從而導(dǎo)致血糖升高。本文就燒傷后糖代謝、免疫細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞17）水平和功能、炎癥反應(yīng)的變化以及它們的相互作用關(guān)系展開(kāi)綜述。

關(guān)鍵詞：燒傷;糖代謝;免疫;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;輔助性T細(xì)胞17

Abstract：The imbalance of sugar metabolism， inflammation and immune regulation caused by severe burns is particularly significant. In recent years， studies have confirmed that they affect each other， and there is a clear correlation between pathogenesis. Stress hyperglycemia after burns will affect the immune cells and their cytokines-related inflammation and immune response， and inflammatory mediators can cause varying degrees of insulin resistance， increased release of inflammatory factors can interfere with insulin-mediated glucose uptake and utilization resulting in Increased blood sugar. This article reviews the changes in glucose metabolism， immune cells（regulatory T cells and helper T cells 17）levels and functions， inflammation， and their interactions after burns.

Key words：Burns;Glucose metabolism;Immunity;Regulatory T cells;Helper T cells 17

嚴(yán)重創(chuàng)傷患者會(huì)出現(xiàn)一系列牽涉全身多系統(tǒng)功能狀態(tài)的改變，其主要的表現(xiàn)包括機(jī)體對(duì)高代謝的需求與代謝障礙之間的矛盾[1]、對(duì)炎癥反應(yīng)的需求與過(guò)度炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體重要臟器造成損傷之間的矛盾[2]以及炎癥反應(yīng)與免疫抑制之間的矛盾[3]。近年來(lái)關(guān)于代謝紊亂與免疫紊亂的相互影響也受到了越來(lái)越多的關(guān)注。燒傷后炎癥介質(zhì)可引起糖代謝障礙，重度燒傷后炎癥及免疫反應(yīng)與應(yīng)激性高血糖有著一定的相關(guān)性[4];而輔助性T細(xì)胞17（Th17）與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在炎癥及免疫反應(yīng)的調(diào)控中有著不可或缺的作用[5]。本文就炎癥反應(yīng)作為主要切入點(diǎn)對(duì)燒傷后的糖代謝與免疫作用做一綜述。

1嚴(yán)重創(chuàng)傷后的高血糖狀態(tài)

應(yīng)激性高血糖是嚴(yán)重創(chuàng)傷及燒傷后患者臨床常見(jiàn)表現(xiàn)之一，其中關(guān)于應(yīng)激狀態(tài)的確且機(jī)制主要包括交感神經(jīng)興奮及下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)、糖皮質(zhì)激素及炎性因子等，導(dǎo)致機(jī)體代謝水平改變（糖酵解、蛋白質(zhì)、脂肪代謝水平增加），常伴有血糖的升高、尿糖陽(yáng)性、無(wú)酮尿以及機(jī)體的負(fù)氮平衡狀態(tài)等[6-9]。此外，嚴(yán)重創(chuàng)傷后過(guò)量補(bǔ)充葡萄糖也是導(dǎo)致血糖升高的因素[10]。有證據(jù)表明[11]，高血糖會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞自由基水平的升高，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)顯著增加，抗氧化劑的預(yù)處理可以抵消高血糖對(duì)這些細(xì)胞的傷害作用。同時(shí)高血糖會(huì)抑制I型IFN的產(chǎn)生，暴露于高葡萄糖會(huì)使單核細(xì)胞對(duì)IFN-α刺激更敏感，并具有增強(qiáng)的信號(hào)傳導(dǎo)的作用，與該發(fā)現(xiàn)一致的是，外周單核細(xì)胞（PBMC）中IFN-α誘導(dǎo)的IRF-7的mRNA水平與糖尿病患者的HbA1c水平正相關(guān)，高血糖癥可能也通過(guò)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子來(lái)影響糖尿病的炎癥過(guò)程[12]。

2 燒傷后免疫細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)對(duì)糖代謝的作用

嚴(yán)重?zé)齻颊咄憩F(xiàn)出強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，容易導(dǎo)致器官損傷和免疫功能障礙，增加感染的易感性，甚至引起膿毒血癥[13，14]。Th17在機(jī)體的早期起到炎癥反應(yīng)的觸發(fā)作用，可以通過(guò)多途徑促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生與進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，燒傷的早期Th17/Th1明顯降低，這可能增加了致病菌的易感性，增加繼發(fā)性感染風(fēng)險(xiǎn)，而后期比例的升高會(huì)影響Th1的免疫應(yīng)答。燒傷后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）同樣會(huì)有顯著的變化，并在燒傷的后期（燒傷后3周）明顯活化，與同時(shí)期炎癥抑制性因子顯著增加相關(guān)。其作用的增強(qiáng)可以抑制過(guò)度的免疫及炎癥反應(yīng)，但同樣會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的免疫、炎癥抑制，增加致病菌的易感率，甚至引起膿毒血癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)，Th17及Treg細(xì)胞對(duì)炎癥發(fā)生與進(jìn)展起到重要的調(diào)節(jié)作用。而炎癥因子的釋放增多可干擾胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用從而導(dǎo)致血糖升高[1]。炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)不僅可以干擾胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取和利用，還可以通過(guò)抑制膽固醇代謝酶（CYP7A1），導(dǎo)致中間代謝物在甲羥戊酸途徑的分支點(diǎn)積累，從而導(dǎo)致肝臟葡萄糖產(chǎn)量的增加、血糖升高[15];另外，炎癥反應(yīng)會(huì)迅速抑制葡萄糖異生作用的限速酶[16]，共同參與血糖水平的調(diào)節(jié)。Treg及Th17在燒傷中炎癥發(fā)展方向及強(qiáng)度上有著不可或缺的作用，可能通過(guò)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)途徑影響患者血糖代謝。

在感染后炎癥及相關(guān)免疫中[17]，CD4+CD25+Treg細(xì)胞的作用主要體現(xiàn)在對(duì)促炎與抗炎T細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)能力上，其免疫活性也決定著機(jī)體炎癥轉(zhuǎn)歸的方向。嚴(yán)重?zé)齻麜r(shí)，存在Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞失衡，可引起機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)或免疫系統(tǒng)抑制，導(dǎo)致感染的控制能力下降[2]。而研究表明重度燒傷可引起Treg細(xì)胞活性的改變[3]，Treg細(xì)胞抑制效應(yīng)增強(qiáng)可使機(jī)體傾向于Th2型細(xì)胞亞群輔助的免疫方向，而Treg的作用減弱則會(huì)使機(jī)體傾向于Th1型細(xì)胞輔助的相關(guān)免疫方向，因此，Treg細(xì)胞的活性從一定程度上來(lái)講決定著炎癥反應(yīng)與轉(zhuǎn)歸的方向;研究數(shù)據(jù)也證實(shí)燒傷后外周血中Treg細(xì)胞水平及其表達(dá)的 CTLA-4、FOXP3明顯高于正常對(duì)照組，Treg細(xì)胞分泌的抑制效應(yīng)的細(xì)胞因子TGF-β、IL-10明顯高于對(duì)照組，且這些指標(biāo)與患者的燒傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于嚴(yán)重?zé)齻颊咄庵苎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫反應(yīng)與膿毒癥的關(guān)系的研究中[18]，通過(guò)對(duì)Treg細(xì)胞水平及其分泌的關(guān)鍵細(xì)胞因子進(jìn)行了分析，同樣證實(shí)燒傷后CD4+CD25+Treg細(xì)胞表面FOXP3表達(dá)水平明顯升高，并持續(xù)到28 d，燒傷后CD4+CD25+Treg CTLA-4表達(dá)水平及TGF-β、IL-10的分泌水平相對(duì)于對(duì)照組也明顯升高，且與非膿毒癥組比較，膿毒癥組傷后在一定時(shí)間點(diǎn)上FOXP3、CTLA-4、TGF-β及IL-10表達(dá)水平顯著升高。最新實(shí)驗(yàn)證實(shí)[19]，大面積燒傷患者早期進(jìn)行血液凈化治療，可以明顯降低Treg在CD4+T細(xì)胞中比例水平，進(jìn)而降低患者的死亡率。這些證據(jù)說(shuō)明Treg細(xì)胞密切參與了燒傷后的炎癥、免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。Tregs和IL-10下調(diào)[20]，免疫功能低下，IL-1α，IL-6，TNF-α和MIP-1α等炎癥因子的上調(diào)，在兒童T1DM發(fā)病中起重要作用，Treg介導(dǎo)的的炎癥免疫紊亂可能參與胰島細(xì)胞損傷過(guò)程。

在燒傷后的免疫反應(yīng)中Th17也充當(dāng)著重要角色，研究證實(shí)大鼠燒傷過(guò)后不同時(shí)間點(diǎn)IL-17水平有明顯的變化，且IL-17水平的變化與重要臟器的損傷有著密切的關(guān)系[21]。Th17分化過(guò)程中表達(dá)多種重要因子，其中招募趨化因子（CCL20）[22]，反應(yīng)與中性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)，多在細(xì)菌感染的初始階段出現(xiàn)，但過(guò)度的中性粒細(xì)胞活動(dòng)可能導(dǎo)致組織損傷，因此Th17向巨噬細(xì)胞（Th1觸發(fā)）反應(yīng)的轉(zhuǎn)移在慢性感染中可能是重要的。NEELY等通過(guò)嚴(yán)重?zé)齻笫笤趥罅馨徒Y(jié)中的Th17細(xì)胞的百分比及Th17/Th1比例變化的研究，在燒傷20%TBSA小鼠的淋巴上，分別提取了燒傷后3、7、14 d的淋巴液，證實(shí)了在燒傷后不同階段Th17/Th1的有著明顯的改變（燒傷的早期明顯降低到第燒傷后14 d高于正常水準(zhǔn)），并提出燒傷后的免疫紊亂可能與Th17/Th1的比例改變密切相關(guān)[23]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[24]，IL-22作為T(mén)h17T細(xì)胞重要的功能指標(biāo)，它的高表達(dá)可能參與Ⅱ型糖尿病發(fā)病的早期階段。這些證據(jù)進(jìn)一步說(shuō)明，Th17與Treg共同參與Th1/Th2的調(diào)節(jié)過(guò)程，與炎癥、免疫的平衡調(diào)節(jié)息息相關(guān)，可能間接作用于血糖的代謝途徑、胰島細(xì)胞的損傷，影響血糖水平的調(diào)節(jié)。

3燒傷后炎癥和免疫調(diào)節(jié)與糖代謝的相互影響

近期在關(guān)于重度燒傷患者免疫與代謝的相關(guān)性研究中有證據(jù)表明[4]，血糖與炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 的水平呈正相關(guān)，與機(jī)體的免疫水平呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)血糖水平升高時(shí)，機(jī)體炎癥因子水平升高，而免疫功能降低，說(shuō)明高血糖可能與炎癥及免疫反應(yīng)有一定相關(guān)性。有證據(jù)表明，在應(yīng)激性高血糖狀態(tài)下機(jī)體中性粒細(xì)胞趨化能力減弱，免疫細(xì)胞吞噬作用及補(bǔ)體功能減弱，同時(shí)伴有免疫球蛋白糖基化、線(xiàn)粒體功能障礙等一系列改變，進(jìn)而導(dǎo)致心、肝、腎等各重要器官功能及體液免疫功能的下調(diào)，增加感染率，影響創(chuàng)面愈合[25]。此外，高血糖能通過(guò)增加免疫及炎癥細(xì)胞炎癥因子（CRP、TNF-α、IL-6等）的表達(dá)量，進(jìn)而促進(jìn)免疫水平及炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的改變[26]。而在炎癥因子（TNF、IL-1、IL-6等）的作用下，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，從而促進(jìn)血糖升高[27，28]。另外[15，16，26]，炎癥因子會(huì)抑制胰島素受體和胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性以及糖異生途徑、膽固醇代謝途徑中的酶活性，導(dǎo)致血糖的升高。另外，炎癥和免疫反應(yīng)可能參與胰島功能的破壞，有實(shí)驗(yàn)表明Treg可能參與兒童1型糖尿?。═1DM）的胰島細(xì)胞損傷過(guò)程。而且，燒傷面積大于20%TBSA的非糖尿病患者，約2/3在出院時(shí)有一定程度的葡萄糖耐受不良，具有高血糖、抗胰島素性，并表現(xiàn)出胰島素分泌缺陷[29]。這些可能與炎癥及免疫反應(yīng)介導(dǎo)的胰島細(xì)胞損傷有關(guān)。

4總結(jié)

嚴(yán)重?zé)齻蠡颊咛谴x、炎癥及免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的紊亂廣泛存在，而應(yīng)激性高血糖與免疫反應(yīng)有著密切的相關(guān)性，并主要通過(guò)炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。燒傷后持續(xù)的高血糖狀態(tài)會(huì)明顯促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)展;Th17與Treg細(xì)胞對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)作用也不可忽視;炎癥反應(yīng)對(duì)血糖代謝的胰島素路徑有著顯著的抑制作并可以通過(guò)酶途徑影響肝臟的糖代謝途徑，同時(shí)嚴(yán)重?zé)齻蟮难装Y及免疫反應(yīng)也可能對(duì)胰島功能造成了破壞。這些證據(jù)表明在糖代謝與炎癥反應(yīng)之間存在相互促進(jìn)的環(huán)路。而Th17、Treg作為燒傷后患者炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞，可能以炎癥反應(yīng)為橋梁進(jìn)一步與燒傷后糖代謝相互作用，因此，探尋燒傷后血糖水平與Th17/Tregs比例之間的平衡點(diǎn)及可能的機(jī)制，將為對(duì)燒傷后血糖的控制及減輕炎癥反應(yīng)提供新的思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]黃昭穗，黃文茂，欒麗麗，等.早期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊咭葝u素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的影響[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2015（1）：38-40.

[2]MacConmara MP，Maung AA，F(xiàn)ujimiS，et al.Increased CD4+ CD25+ T regulatory cell activity in trauma patients depresses protective Th1 immunity[J].Ann Surg，2006，244（4）：514-523.

[3]Huang LF，Yao YM，Dong N，et al.Association between regulatory T cell activity and sepsis and outcome of severely burned patients：a prospective，observational study[J].Crit Care，2010，14（1）：R3.

[4]馬燕，郭莉娜，李燦，等.重度燒傷患者血糖與炎性因子及免疫功能的相關(guān)性研究[J].中華損傷與修復(fù)雜志，2018，13（4）：273-277.

[5]Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al.Reciprocal developmental pathways for the Generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells[J].Nature，2006，441（790）：235-238.

[6]孫勇，范薇，王光軍，等.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性高血糖老年患者早期認(rèn)知功能及預(yù)后的影響[J].創(chuàng)傷外科雜志，2016，18（9）：549-552.

[7]李韶南，李廣鐮，羅義，等.應(yīng)激性高血糖對(duì)老年急性心肌梗死急診介入術(shù)后心肌灌注及預(yù)后的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35（17）：4830-4833.

[8]甄艷鳳，劉興宇，徐剛，等.糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)與否對(duì)2型糖尿病患者認(rèn)知功能的影響研究[J].中國(guó)全科學(xué)，2016，19（2）：146-149.

[9]馬艷霞，何子駿，王斌，等.糖尿病與應(yīng)激性高血糖對(duì)急性期腦梗死溶栓效果及預(yù)后的影響[J].中國(guó)腦血管雜志，2014，3（6）：289-293.

[10]童隨陽(yáng)，夏豪，王欣，等.氨基末端 B 型利鈉肽原與非糖尿病急性心肌梗死合并應(yīng)激性高血糖相關(guān)性研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2015，7（1）：9-12.

[11]Kumar P，Swain MM，Pal A.Hyperglycemia-induced inflammation caused down-regulation of 8-oxoG-DNA glycosylase levels in murine macrophages is mediated by oxidative-nitrosative stress-dependent pathways[J].Int J Biochem Cell Biol，2016（73）：82-98.

[12]Hu R，Xia CQ，Butfiloski E，et al.Effect of high glucose on cytokine production by human peripheral blood immune cells and type I interferon signaling in monocytes：Implications for the role of hyperglycemia in the diabetes inflammatory process and host defense against infection[J].Clin Immunol，2018（195）：139-148.

[13]Finnerty CC，Herndon DN，Przkora R，et al.Cytokine expression profile over time in severely burned pediatric patients.[J].Shock，2006，26（1）：13-19.

[14]Finnerty CC，Jeschke MG，Herndon DN，et al.Temporal Cytokine Profiles in Severely Burned Patients：A Comparison of Adults and Children[J].Molecular Medicine，2008，14（9-10）：553-560.

[15]Okin D，Medzhitov R.The Effect of Sustained Inflammation on Hepatic Mevalonate Pathway Results in Hyperglycemia[J].Cell，2016，165（2）：343-356.

[16]Feingold KR，Moser A，Shigenaga JK，et al.Inflammation inhibits the expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase in liver and adipose tissue[J].Innate Immun，2012，18（2）：231-240.

[17]Vernal R，Garcia-Sanz JA.Th17 and Treg cells，two new lymphocyte subpopulations with a key role in the immune response against infection[J].InfectDisord Drug Targets，2008，8（4）：207-210.

[18]董寧，王薪琪，李峰，等.嚴(yán)重?zé)齻颊咄庵苎{(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)與膿毒癥的關(guān)系[J].感染、炎癥、修復(fù)雜志，2017，18（3）：131-135.

[19]You B，Zhang YL，Luo GX，et al.Early application of continuous high-volume haemofiltration can reduce sepsis and improve the prognosis of patients with severe burns[J].Crit Care，2018，22（1）：173.

[20]He JS，Xie PS，Luo DS，et al.Role of immune dysfunction in pathogenesis of type 1 diabetes mellitus in children[J].Asian Pac J Trop Med，2014，7（10）：823-826.

[21]Oppeltz RF，Zhang Q，Rani M，et al.Increased expression of cardiac IL-17 after burn[J].J Inflamm （Lond），2010（7）：38.

[22]Maggi L，Santarlasci V，Capone M，et al.Distinctive features of classic and nonclassic（Th17 derived）human Th1 cells[J].European Journal of Immunology，2012，42（12）：3180-3188.

[23]Neely CJ，Maile R，Wang MJ，et al.Th17（IFNγ- IL17+）CD4+ T cells generated after burn injury may be a novel cellular mechanism for postburn immunosuppression[J].J Trauma，2011，70（3）：681-690.

[24]Guo H，Xu BC，Yang XG，et al.A High Frequency of Peripheral Blood IL-22+CD4+T Cells in Patients With New Onset Type 2 Diabetes Mellitus[J].J Clin Lab Anal，2016，30（2）：95-102.

[25]周麗萍，黃凱，楊麗花，等.心胸外科患者術(shù)后發(fā)生應(yīng)激性高血糖的危險(xiǎn)因素分析[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（7）：1089-1091.

[26]鞏楊帆，龍盤(pán)，常淞，等.TNF-α與創(chuàng)傷燒傷后急性胰島素抵抗關(guān)系研究進(jìn)展[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2016，4（1）：58-61.

[27]Aguirre V.The c-Jun NH（2）-terminal kinase promotes insulin resistance during association with insulin receptor substrate-1 and phosphorylation of Ser（307）[J].J Biol Chem，2000，275（12）：9047-9054.

[28]Ozcan U，Cao Q，Yilmaz E，et al.Endoplasmic reticulum stress links obesity，insulin action，and type 2 diabetes[J].Science，2004，306（ 5695）：457-461.

[29]Rehou S，Mason S，Burnett M，et al.Burned Adults Develop Profound Glucose Intolerance[J].Crit Care Med，2016，44（6）：1059-1066.

收稿日期：2020-02-27;修回日期：2020-03-16

編輯/成森