腸道微生物與抑郁癥的關系研究進展

韓光順　李雪斌

[專家介紹]李雪斌，教授、主任醫師，醫學博士，博士生導師，神經病學專家，現任右江民族醫學院副校長。受聘為中國康復技術轉化及發展促進會常務理事、中國醫師協會康復醫師分會第三屆委員會委員、廣西醫學會副會長、廣西醫學會神經病學分會副主任委員、百色市醫學會副會長、百色市醫學會神經病學分會主任委員。主要從事腦血管疾病發病機理和臨床研究，共發表學術論文60余篇（其中SCI收錄6篇），主持國家自然科學基金項目2項，省（部）級科研課題4項，2014年獲廣西科技進步獎二等獎1項，2015年獲百色市科技創新獎一等獎1項，2016年獲廣西醫藥衛生技術推廣獎二等獎1項，2017年獲百色市科學技術進步獎二等獎1項，2012年獲廣西壯族自治區級教學成果獎三等獎1項，2019年獲廣西壯族 自治區級教學成果獎一等獎1項。主編出版全國規劃教材2部。

【摘要】 隨著高通量基因測序技術的發展，人們越來越關注腸道微生物對抑郁癥的影響。近年來通過使用抗生素、益生菌治療、糞便微生物移植、腸道感染和無菌研究等研究方法證實：腸道微生物可以通過腦-腸軸影響腦部代謝活動以及由此引起的生理、心理改變，從而對人體情緒改變產生影響，如腸道微生物的紊亂，通過一系列改變產生抑郁樣情緒變化。在抑郁癥的動物模型中有明顯的腸道微生物群的組成紊亂。這些發現可能進一步拓展學者對抑郁癥的認知，甚至有可能引起治療方法的進步。

【關鍵詞】 抑郁癥;腸道微生物;腦-腸軸

中圖分類號：R749.4+1 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.001

Research?progress?of?relationship?between?intestinal?microorganisms?and?depression

HAN?Guangshun1，2，LI?Xuebin1

（1.Department?of?Neurology?of?Affiliated?Hospital，2.Graduate?School，Youjiang?Medical?University?for?Nationalities，Baise?533000，Guangxi，China）

【Abstract】? ?People?are?paying?more?attention?to?the?effects?of?gut?microbes?psychosomatic?health?to?human?body，along?with?the?development?of?high-throughput?gene?sequencing?technology.In?recent?years，by?using?antibiotics，probiotics?treatment，fecal?microbial?transplantation，intestinal?infection?and?sterility?research?and?other?research?methods，the?researchers??demonstrated?that?intestinal?microorganisms?can?affect?the?metabolic?activities?of?the?brain，the?physiological?and?psychological?changes?caused?by?them?through?the?brain-gut?axis，thus?influence?the?changes?of?human?emotions.For?example，the?disorder?of?intestinal?microorganisms?can?produce?depression-like?mood?changes?through?a?series?of?changes.Studies?have?shown?that?there?is?significant?disruption?in?the?composition?of?the?intestinal?microbiota?in?animal?models?of?depression.These?findings?may?further?expand?our?understanding?of?depressive?disorders?and?even?lead?to?advances?in?treatments.

【Key?words】 depression;intestinal?microorganisms;brain-gut?axis

抑郁癥即抑郁障礙，是一種復發率高、治愈率低、嚴重影響人類生活質量的情感障礙性疾病，主要表現為廣泛存在的情緒心理障礙，以興趣缺乏、情緒低落、快感缺失為特點，情況嚴重者可有思維遲緩、意志活動減弱等表現，甚至部分患者可有自殺行為的傾向[1]。追其根本，原因可能包括心理社會因素及生物學因素，其中生物學因素主要包括遺傳因素、神經遞質假說（如5-羥色胺假說、去甲腎上腺素假說、多巴胺假說等）[2]。近年來，隨著基因測序技術的發展，腸道微生物的研究進入了新的階段，極大地促進了腸道微生物與抑郁癥的研究。腸道微生物與抑郁癥的關系研究有了較大發展，現筆者就近期腸道微生物與抑郁癥關系的研究狀況展開綜述。

1 腸道微生物影響抑郁的潛在機制

研究表明，大腦發育持續時間較長，從產前持續到青春期后，大腦的發育涉及與環境的相互作用。而當這些正常的相互作用被干擾，可能會改變大腦正常的發育軌跡[3]，這一系列的改變極有可能引起以后個體的抑郁樣情緒改變[4]。個體出生前的胎兒時期內有許多大腦發育的決定性時間，此階段大腦發育更容易受到一些不利因素的影響，引起嚴重的大腦發育問題[5]，而孕婦的腸道微生物結構紊亂可能在介導外界不利因素對胎兒大腦發育影響中發揮重要作用[6]。當然，因為神經系統發育的復雜性，以及影響因素眾多，母體微生物結構改變對神經系統發育的影響難以確定，特別是對隨后產生的抑郁樣情緒改變，比如孕婦在受孕期間攝入高脂飲食，與之后個體表現的抑郁情緒有關[7]，然而高脂飲食除了影響腸道微生物結構以外，還對免疫系統、神經內分泌系統及代謝狀態產生影響，這些途徑都可能影響胎兒大腦發育，因此很難確定微生物究竟在多大程度上影響大腦發育過程。此外，像高脂肪飲食等因素對大腦發育的影響，還跟它們起作用的時期不同而有所差異[8]。微生物對免疫系統的調節作用，也是影響神經發育的重要因素之一[9]，如果這種調節作用遭到破壞，會導致母體處于炎癥失衡狀態，而妊娠期間循環系統炎性細胞因子水平的增加已經顯示出對神經發育的不利影響[7]。改變胎兒免疫環境也可以影響神經系統發育[10]，免疫系統障礙引起胎兒大腦發育異常可能是正常菌群遭到破壞[11]，抑制微生物與腸黏膜中的Toll樣受體和Treg細胞的相互作用[12]，或者破壞免疫調節代謝物如短鏈脂肪酸（SCFA）等所致。抗生素的使用在殺害有害菌群的同時對有益菌群亦有一定的影響，會降低有益菌群的豐度，且研究表明在嬰兒期使用抗生素治療，其可能更容易發生抑郁樣癥狀，這種抑郁癥狀可能會存在數年之久[13]。

腦-腸軸提供了一種雙向調節以保持自身生理狀態穩定的調節方式[14]，如果腦-腸軸功能失調可能會引起重要的生理及心理疾病。腦-腸軸通過雙向通信網絡將大腦情緒、認知功能與腸道功能有機聯系在一起，它包含了中樞神經和腸神經系統，以及神經內分泌、腸內分泌和神經免疫系統[15]，而在抑郁癥的發病機制中大多數學者認為抑郁癥的發生可能與機體下丘腦-垂體-腎上腺體軸神經內分泌的紊亂有關[16]。腦-腸軸也可能通過應激反應和激素水平變化及免疫狀態等實現其調節機體免疫生理狀態的可能[17]。一些研究表明[18～19]，通過很多簡單方式可以干預腸道微生物，比如使用抗生素、改變睡眠節律、調整飲食結構等可以引起腸道微生物的紊亂，從而更易引起抑郁樣情緒改變。壓力相關性心理疾病如抑郁等可能會引起一些腸道疾病如腸易激綜合征（IBS）和炎癥性腸病（IBD），這種影響可能與情緒的改變通過腦-腸軸影響人體神經內分泌、腸神經的紊亂有關，從而導致體內相關代謝物失衡，進而引起與腸道微生物菌群失調有關的癥狀如腹瀉、便秘等，據統計有超過50%的IBS合并有抑郁樣情緒的發生[20]，這也進一步證實了腸道微生物與抑郁之間的相互影響。研究顯示給予小鼠胃腸道不能吸收的抗生素，相應的小鼠腸道微生物菌群結構會發生改變，且其中樞神經系統的海馬組織中腦源性神經營養因子（BDNF）表達增加，這項研究表明腸道微生物的改變可能會引起神經遞質的改變，進而引起相關精神疾病[21]。同時也有研究表明高脂肪飲食結構被認為與改變的腸道微生物多樣性及降低相關神經突觸連接可塑性有關[22]。而給予低熱量飲食的幼年大鼠增加了腸道菌群的豐度，表現出高水平的神經發育和腦源性神經營養因子水平，以及成年期更積極的情緒反應和認知水平[15，23]。

總而言之，腸道微生物參與抑郁的發病過程，一方面在中樞神經系統發育期間，腸道微生物的紊亂可能引起機體炎癥因子水平、免疫調節物等處于異常狀態，機體這種改變不僅對中樞神經系統的發育產生影響，而且可能會使機體更易出現抑郁樣癥狀。另一方面腸道微生物可能通過腦-腸軸將腸神經系統及中樞神經系統聯系在一起，腸道微生物菌群結構的紊亂可能通過腦-腸軸引起抑郁樣情緒改變，這種改變可能與腸道微生物結構的改變影響炎癥因子、神經遞質的釋放及改變神經突觸連接可塑性有關。抑郁樣情緒的發生也可以通過腦-腸軸引起腸道微生物菌群結構的改變，繼而引起相關腸道性疾病。

2 腸道微生物與抑郁癥的雙重關系

嚴重抑郁癥是目前研究較為明確的、受腸道微生物菌群改變比較大的精神心理疾病之一。抑郁癥所涉及的下丘腦-垂體-腎上腺功能、單胺類神經遞質及其受體水平的變化及相關激素水平的變化，均通過改變無菌小鼠的腸道菌群，被證實與腸道微生物群的改變有關[24～25]。而抑郁癥所涉及的炎性細胞因子水平的改變，也可能是由微生物菌群改變引起[26～27]。抑郁癥患者血清革蘭氏陰性菌脂多糖抗體的升高，被認為是腸道微生物通過改變腸壁黏膜的通透性，發生菌群易位進入循環系統，激活免疫細胞產生抗體的結果[25，28]。也有證據證明腸道菌群的改變是由抑郁情緒所引起，通過敲除小鼠的嗅小梁，建立抑郁的動物模型，觀察發現小鼠的腸道菌群結構發生了明顯改變，表明有可能腸道菌群結構改變與抑郁狀態之間存在反饋回路[29]。而宿主機制可能在調節的反饋回路中發揮了重要作用[28]。而在精神分裂癥患者中，細菌易位引起血清中特定抗體及全身炎癥反應因子水平升高[30]，而細胞因子的升高水平與癥狀的嚴重程度呈正相關[31]，甚至有學者認為神經系統的炎癥反應參與了精神分裂癥的發病機制[32]。腸道微生物的代謝活動可以在一定范圍內調節神經因子及與大腦發育相關的蛋白質表達[33]，有證據表明這種調節機制參與精神分裂癥的病理過程，比如腦源性神經營養因子被認為通過參與對認知水平改變的分子機制，以及與精神分裂癥中出現的N-甲基-D-天冬氨酸受體功能障礙有關[34]。腸道微生物菌群的失調可能通過改變炎性細胞因子、單胺類神經遞質及腦源性神經營養因子水平等引起抑郁的發生，而抑郁癥等相關心理問題會反饋性引起腸道微生物菌群結構的改變，但具體機制及過程還需要更多的研究去探索、證實。

3 腸道微生物與抗抑郁藥物代謝的關系

目前關于抑郁癥的藥物治療主要是傳統經典的抗抑郁藥物如5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑及三環類等。腸道微生物不僅參與抑郁等精神心理疾病的發病機制，其代謝活動也影響抗抑郁藥物在體內的代謝情況，這很可能是不同個體之間治療差異的原因之一[35～36]。有關報道顯示，苯二氮?類如氯硝西泮、利培酮、左旋多巴等藥物的代謝與腸道微生物關系密切[31，37]。腸道微生物也可以通過影響肝臟代謝酶的基因表達，影響藥物的代謝[38～39]。而某些精神類藥物的使用可能會引起腸道微生物菌群構成及代謝改變，比如非典型抗精神病藥物奧拉扎平已被證實可影響大鼠微生物群的組成，引發炎癥反應和體重增加，這可能是使用這些藥物治療精神疾病的患者其心臟疾病和代謝疾病增加的原因[40～41]。腸道微生物不僅參與抑郁癥的發病過程，而且參與通過腸道微生物的代謝及腸肝循環影響抗抑郁藥物在體內的代謝，進而可能引起抑郁患者耐藥情況。

4 總結

目前抑郁癥的發病率還在持續上升，越來越多的研究證明腸道微生物與抑郁癥之間有密切關系，腸道微生物不僅通過對中樞神經系統的發育引起抑郁，還可以通過腦-腸軸引起神經內分泌、腸神經的紊亂，進一步影響體內炎癥因子、代謝物等失衡引起抑郁。抑郁癥也能通過腦-腸軸的改變引起腸道微生物的紊亂。腸道微生物參與抑郁癥的具體機制目前尚不清楚。同時腸道微生物與抑郁之間的雙重關系為抑郁癥的治療提供了一種新的方向。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-02-04 修回日期：2020-02-26）

（編輯：潘明志）

基金項目：國家自然科學基金（81860226）;廣西自然科學基金（2018GXNSFAA294154）;廣西醫療衛生適宜技術開發與推廣應用項目（S2018073）;右江民族醫學院研究生創新課題項目（YZCXJH2020006）

作者簡介：韓光順，男，醫學學士，在讀碩士研究生，研究方向：腦血管疾病研究。E-mail：1806564413@qq.com

通信作者：李雪斌。E-mail：13507766338@139.com

[本文引用格式]韓光順，李雪斌.腸道微生物與抑郁癥的關系研究進展[J].右江醫學，2020，48（5）：321-325.