局部枸櫞酸抗凝在接受連續(xù)性腎臟替代治療的肝病合并急性腎損傷中的應用效果觀察

寧琪琪， 高 原， 段美麗， 劉海霞， 孟慶華， 于紅衛(wèi)， 胡中杰， 朱躍科

1 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 肝病重癥醫(yī)學科， 北京 100069；2 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 重癥醫(yī)學科， 北京 100054

Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in patients with severe liver diseases and acute kidney injury receiving continuals renal replacement therapy

NINGQiqi,GAOYuan,DUANMeili,etal.

(DepartmentofSevereLiverDisease,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of regional citrate anticoagulation (RCA) in patients with severe liver diseases and acute kidney injury (AKI) receiving continuous renal replacement therapy (CRRT).MethodsA retrospective analysis was performed for the medical records and first-time CRRT data of 175 liver disease patients with AKI (liver disease group) and 285 non-liver disease patients with AKI (non-liver disease group) who underwent RCA-CRRT in Beijing You’an Hospital and Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, from January 2016 to March 2019. The two groups were compared in terms of the changes in hepatic and renal function markers, blood gas parameters, lactic acid, ionized calcium (iCa2+), and total calcium (tCa2+) after treatment, as well as the mean operation life of filter and adverse reactions. The pairedt-test or the independent samplest-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups, and the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the operation life of filter in the two groups, and the log-rank test was used for comparison.ResultsBefore CRRT, the level of ALT、AST、TBil、BUN in liver disease group were significantly higher than those in non-liver disease group (allP<0.05). After treatment, iCa2+, tCa2+, pH value, and base excess basically returned to normal, and there were significant differences in the same group before and after treatment (allP<0.05). Compared with the non-liver disease group, the liver disease group had a significantly higher incidence rate of citrate accumulation (tCa2+/iCa2+>2.5) during treatment (12% vs 2.2%,χ2=18.65,P<0.001). There was no significant difference in the mean operation life of filter between the liver disease group and the non-liver disease group (32.20±24.99 h vs 32.96±18.93 h,t=0.346,P>0.05) and there was also no significant difference in the 48-hour survival rate with filter between the two groups (28.1% vs 26.9%,χ2=1.356,P=0.381). No adverse reaction associated with citrate accumulation was observed.ConclusionIn patients with severe liver diseases, although RCA used in CRRT may induce a high incidence rate of citrate accumulation, it can achieve a satisfactory anticoagulant effect and is relatively safe.

Keywords：liver diseases; acute kidney injury; renal replacement therapy; citrates

合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)會嚴重影響肝病患者預后[1-3]。此類患者常需要接受連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)糾正紊亂的內(nèi)環(huán)境，為其恢復或過渡到肝移植或肝腎聯(lián)合移植等創(chuàng)造條件[4-5]。適度抗凝是保障CRRT順利運行的關鍵措施。由于濾器局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)在維持血濾管路有效運行壽命和低出血風險方面均優(yōu)于肝素抗凝[6-7]，故目前在ICU中廣泛應用。但枸櫞酸主要在肝臟和肌肉中進行代謝，肝病患者因肝功能減退且常伴有營養(yǎng)不良性肌肉萎縮，易發(fā)生不同程度的枸櫞酸代謝障礙[8]。因此，在肝病合并AKI患者的CRRT過程中是否會發(fā)生因枸櫞酸蓄積而造成不良反應，是需要進一步探討的問題。本研究旨在探討RCA在肝病合并AKI患者中行CRRT的抗凝效應與安全性，以期為臨床應用RCA提供參考經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法，選取2016年1月-2019年3月于首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院和首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院住院并接受RCA-CRRT且相關資料完整的肝病合并AKI患者(肝病組)和非肝病合并AKI患者(非肝病組)。本研究方案經(jīng)由北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批(批號：京佑科倫字[2018]024號)。

1.2 納入標準 (1)肝病組：年齡18～80歲，入院前有明確肝臟病史，出院診斷包括AKI、接受過RCA-CRRT的住院患者；(2)非肝病組：年齡18～80歲，入院前無明確肝臟病史，出院診斷包括AKI、接受過RCA-CRRT的住院患者。

1.3 排除標準 <18歲和>80歲的AKI患者、慢性腎病患者以及腫瘤患者。

1.4 觀察指標 收集患者的年齡、性別、APACHE Ⅱ評分、首次RCA-CRRT前后的肝功能指標(TBil、ALT、AST)、腎功能指標[血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)]、血氣分析[pH值、堿剩余(base excess，BE)]、乳酸、濾器后管路內(nèi)離子鈣(iCa2+)、體內(nèi)血iCa2+和總鈣(tCa2+)等。

1.5 CRRT及抗凝方案 兩組患者均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過前稀釋模式。治療參數(shù)：血流泵速150～200 ml/min，置換液流速2000～2500 ml/h；采用統(tǒng)一的常規(guī)RCA方案：枸櫞酸和鈣劑的初始泵速可根據(jù)血泵速度按比例進行設定[6]，即血流泵速，4%枸櫞酸鈉∶5%氯化鈣(10%葡萄糖酸鈣)=1(ml/min)∶1.2(ml/h)∶0.08(0.12)(ml/h)，此后每2～4 h動態(tài)監(jiān)測濾器后管路內(nèi)和患者外周動脈血氣Ca2+濃度，調(diào)整并保持濾器后管路內(nèi)Ca2+濃度為0.25～0.45 mmol/L，據(jù)此調(diào)整枸櫞酸局部抗凝的用量，同時調(diào)整濾器靜脈端的鈣劑泵速，保持患者外周血Ca2+濃度為1.0～1.2 mmol/L。

2 結果

2.1 一般資料 肝病組共納入患者175例，其中男90例，女85例，平均(59.01±12.74)歲，入院時主要診斷為肝硬化99例(病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎等)、肝細胞癌37例、慢性重度乙型肝炎18例、慢性重度丙型肝炎9例、藥物性肝損傷12例。非肝病組共納入患者285例，其中男141例，女144例，平均(62.75±13.99)歲，入院時即主要診斷為AKI的患者67例，其他引起AKI的病因包括感染性休克99例(重癥肺炎、腹腔感染、泌尿系感染、膽系感染等)、心力衰竭71例(擴張性心肌病、心肌梗死等)、急性胰腺炎20例、噬血細胞綜合征8例、糖尿病腎病10例、橫紋肌溶解6例、代謝性腦病4例。CRRT前肝病組患者的ALT、AST、TBil、BUN水平均顯著高于非肝病組(P值均<0.05)(表1)。

2.2 患者血鈣變化情況 治療前兩組患者iCa2+、tCa2+水平低于正常范圍(iCa2+正常范圍為1.02～1.25 mmol/L；tCa2+正常范圍為2.25～2.75 mmol/L)，治療后均恢復至正常，治療前后組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表2)。治療結束時，肝病組中tCa2+/iCa2+>2.5的發(fā)生率顯著高于非肝病組(12.0% vs 2.2%，χ2=18.65，P<0.01)。

2.3 患者體內(nèi)酸堿變化情況 治療前肝病組患者的pH值明顯高于非肝病組(t=2.037，P=0.042)；治療后肝病組患者的pH值明顯低于治療前(P<0.05)，但與非肝病組比較無顯著差異(P>0.05)。治療前肝病組患者的BE明顯低于非肝病組(U=3.126，P=0.042)；治療后兩組患者的BE均較治療前顯著升高(P值均<0.01)，且均趨于正常，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前肝病組患者血乳酸水平高于非肝病組，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.681，P<0.01)；治療后兩組血乳酸水平較治療前均無明顯變化(P值均>0.05)，且肝病組的血乳酸水平仍顯著高于非肝病組(U=7.049，P<0.001)(表2)。

2.4 濾器運行壽命比較 肝病組、非肝病組患者平均濾器運行壽命分別為(32.20±24.99) h和(32.96±18.93) h，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.346，P=0.573)。肝病組濾器48 h生存率為28.1%，非肝病組為26.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.356，P=0.381)(圖1)。

表1 兩組患者CRRT前一般資料比較

組別例數(shù)TBil(μmol/L)Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)APACHE Ⅱ評分(分)肝病組175174.12(85.19～446.71)239.08(133.68～562.78)21.04(10.61～32.58)23.29±9.02非肝病組28536.53(12.56～49.43)218.92(125.63～476.32)13.83(7.61～26.17)24.83±6.58統(tǒng)計值U=7.393U=1.862U=3.513t=0.795P值<0.0010.0630.0080.082

表2 兩組患者CRRT前后血氣分析、乳酸及鈣的變化情況

注：與肝病組同期比較，1)P<0.05。

圖1 兩組RCA-CRRT中的濾器48 h生存率分析

2.5 不良反應 兩組患者的RCA-CRRT記錄中均無明顯感覺異常、口周和顏面麻木、肌肉抽搐、心悸及心律失常等枸櫞酸嚴重蓄積的不良反應。

3 討論

枸櫞酸(又稱檸檬酸)制劑已被廣泛用于CRRT的濾器局部抗凝中，在體外循環(huán)中加入枸櫞酸鈉，通過螯合作用顯著降低局部Ca2+濃度(使濾器后管路內(nèi)的iCa2+維持在0.25～0.45 mmol/L)，有效抑制凝血過程，當血液回輸至體內(nèi)前，通過補充適量iCa2+，使機體凝血功能保持正常[9]。輸注的枸櫞酸鹽及螯合產(chǎn)生的枸櫞酸鈣，部分通過濾器清除，部分進入體循環(huán)，在肝臟通過參與三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)生碳酸氫根，釋放出Ca2+；在肝功能受損時，枸櫞酸不能被正常代謝，引起不同程度蓄積，從而可能導致相關嚴重不良反應。因此，以往認為RCA不適合用于肝病，特別是肝衰竭患者[10-11]。

RCA用于肝病患者的抗凝，最可能發(fā)生的不良反應是以Ca+離子為代表的電解質(zhì)紊亂，因蓄積未代謝的枸櫞酸與血中的iCa2+螯合引起低鈣血癥，可能會導致心律失常、心功能不全、肌肉抽搐等不良反應，嚴重者可能導致死亡[10]。同時，由于枸櫞酸鈣螯合物在體內(nèi)蓄積，引起體內(nèi)tCa2+濃度升高，因此，常將tCa2+/ iCa2+>2.5作為評價體內(nèi)枸櫞酸蓄積的標準[8]。本研究中兩組患者CRRT前的iCa2+、tCa2+均低于正常水平，治療后基本恢復至正常。而在CRRT期間或治療后未發(fā)生較高比例的低鈣血癥或者高鈣血癥，主要是由于按照CRRT規(guī)范要求在治療期間每隔2～4 h在床旁監(jiān)測一次血氣分析和電解質(zhì)，出現(xiàn)異常情況隨時調(diào)整，盡可能在保證濾器局部有效抗凝的同時，保持血iCa2+在正常范圍內(nèi)。本研究結果還顯示肝病組中tCa2+/iCa2+>2.5的發(fā)生率高于非肝病組(P<0.001)，提示肝病組患者體內(nèi)枸櫞酸蓄積的發(fā)生率高于非肝病組，但兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯的tCa2+濃度升高、枸櫞酸蓄積所致的相關癥狀。Khadzhynov等[12]研究表明，在非肝衰竭的重癥患者中進行CRRT應用RCA時枸櫞酸蓄積發(fā)生率較低，僅為2.99%，與本研究結果相近(2.2%)。Schultheiβ等[8]發(fā)現(xiàn)在肝衰竭合并腎衰竭患者中采用RCA，枸櫞酸會在CRRT運行過程中不斷蓄積，持續(xù)至72 h蓄積的枸櫞酸濃度會達到正常水平的29倍，但未發(fā)現(xiàn)明顯的枸櫞酸蓄積相關不良反應。

RCA用于肝病患者抗凝另一常見的不良反應為代謝性堿中毒或酸中毒。CRRT運行中持續(xù)輸注的枸櫞酸鹽進入體內(nèi)后主要在肝臟進行代謝，有可能會引起代謝性堿中毒[11]。Mehta等[13]研究顯示，CRRT時應用RCA，代謝性堿中毒的發(fā)生率高達23%。但最近Wu等[6]進行的一項有關RCA與肝素抗凝效果比較的Meta分析發(fā)現(xiàn)，兩種抗凝方式的堿中毒發(fā)生率無明顯差異，并指出CRRT中枸櫞酸抗凝不是造成堿中毒的主要原因。在肝功能障礙時，枸櫞酸蓄積還可能會造成酸中毒，但Schultheiβ等[8]和Slowinski等[14]的研究均表明，盡管存在枸櫞酸蓄積，但肝衰竭患者CRRT中應用RCA發(fā)生酸中毒或堿中毒的概率并不高于肝功能正常者。本研究結果也顯示，肝病組患者的pH和BE經(jīng)過RCA-CRRT后，均趨于好轉。因此，一系列研究結果表明，在肝病患者進行CRRT時應用RCA，不會明顯增加發(fā)生代謝酸或堿中毒的風險。原因可能是，CRRT本身具有糾正或平衡酸堿失衡的作用，以及在CRRT過程中嚴密監(jiān)測和對所用置換液成分微調(diào)，均可以隨時防止和糾治酸堿失衡的發(fā)生。

本研究中RCA-CRRT前后，肝病組的血乳酸水平顯著高于非肝病組，治療后兩組患者血乳酸均無明顯變化，且肝病組仍高于非肝病組。提示RCA-CRRT對乳酸影響不大。乳酸主要是組織在無氧或缺氧條件下的中間代謝產(chǎn)物，肝臟主要通過糖異生途徑參與乳酸的代謝過程[15]。由于嚴重肝病特別是肝衰竭患者存在不同程度的糖異生障礙，因此容易導致高乳酸血癥。

CRRT過程中的另一重要問題是濾器的運行壽命與疾病的凝血狀態(tài)是否密切相關。較重的肝病患者存在不同程度的凝血功能障礙，易被誤以為肝病患者進行CRRT時濾器相對不易發(fā)生凝血堵塞而運行壽命會較長。Agarwal等[16]研究表明，有明顯凝血功能障礙的肝衰竭患者CRRT濾器的運行壽命并不較其他無明顯凝血障礙重癥患者延長。王偉等[17]的研究結果也顯示肝功能顯著異常患者的CRRT濾器運行壽命并不長于肝功能正常者。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，肝病組與非肝病組的RCA-CRRT濾器運行壽命無明顯差異，與上述研究結論一致。

綜上所述，在嚴重肝病患者CRRT中應用RCA安全且抗凝效果理想，但需要密切監(jiān)測患者的血氣、鈣、電解質(zhì)，隨時做必要的CRRT參數(shù)、置換液、枸櫞酸、鈣劑等調(diào)整，從而不易發(fā)生酸堿失衡及鈣等電解質(zhì)紊亂。但本研究存在以下問題需要在今后的試驗中克服：(1)本研究屬于回顧性研究，兩組患者的比例不甚匹配，但所有患者實施的RCA-CRRT模式與參數(shù)設置基本一致，從而降低了數(shù)據(jù)結果的非可比性；(2)非肝病組中存在一定的繼發(fā)性肝功能異常者，雖程度較輕，但難免會出現(xiàn)類似輕度肝病患者的枸櫞酸代謝異常改變，因此需要在以后的探索中進一步分類研究；(3)由于目前臨床上未開展直接檢測血中枸櫞酸濃度的技術，采用tCa2+/iCa2+>2.5作為評價枸櫞酸蓄積的標準，可能有失準確客觀，需在未來的研究中建立有效的血中枸櫞酸濃度直接檢測方法。