生物制劑對類風濕關節(jié)炎患者血清白細胞介素-2與腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-13表達的影響

田偉，郭暉

1羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司 （北京 100738）；2安徽蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 （安徽蚌埠 233000）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）為自身免疫性疾病，患者以晨僵、關節(jié)疼痛及腫脹等為主要表現(xiàn)，好發(fā)于中年女性［1］。RA致殘率較高，若未能及時診治將導致患者出現(xiàn)關節(jié)畸形或不同程度的殘疾，甲氨蝶呤等作為RA治療中的常規(guī)藥物，雖可緩解患者的臨床癥狀，但總體治療效果欠佳［2］。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（recombinanthumantumornecrosisfactorreceptor-Fcfusionprotein，rhTNFR：Fc）屬于使用較為廣泛的生物制劑，可對Th1細胞分泌腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等炎性細胞因子進行抑制，達到緩解癥狀的目的［3］。本研究旨在探討rhTNFR：Fc治療對RA患者血清白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、TNF-α及白細胞介素-13（interleukin-13，IL-13）表達的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1—12月院內(nèi)治療的RA患者86例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各43例。試驗組男6例，女37例；年齡32～67歲，平均（41.68±3.19）歲；病程2～10年，平均（4.83±1.26）年。對照組男7例，女36例；年齡29～68歲，平均（41.73±3.22）歲；病程2～11年，平均（4.80±1.24）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。納入標準：（1）經(jīng)臨床癥狀、實驗室檢查確診；（2）未合并其他免疫性系統(tǒng)疾病，如紅斑狼瘡、硬皮病等； （3）簽署知情同意書。排除標準：（1）無法耐受甲氨蝶呤、rhTNFR：Fc治療的患者； （2）肝、腎功能損傷嚴重的患者；（3）患有精神疾病，無法積極配合臨床診治的患者。

1.2 方法

對照組接受甲氨蝶呤（浙江大為藥業(yè)有限公司，國藥準字H20153288）治療，10mg/次，1次/周。

試驗組在對照組基礎上接受皮下注射rhTNFR：Fc［三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司，國藥準字S20050058］治療，50mg/次，1次/周。

入選患者連續(xù)治療6個月。

1.3 臨床評價

（1）臨床療效：依據(jù)癥狀緩解情況評估，其中關節(jié)腫脹、疼痛及晨僵癥狀消失為顯效；關節(jié)腫脹、疼痛及晨僵癥狀改善為有效；未達到有效標準為無效；治療有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）IL-2、TNF-α及IL-13水平：治療前、治療6個月后采集兩組空腹靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定，美國RayBio生物公司提供檢測試劑盒。（3）不良反應：惡心/嘔吐。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

試驗組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 IL-2、TNF-α及IL-13水平

治療前，兩組IL-2、TNF-α及IL-13水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-2、TNF-α及IL-13水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組IL-2、TNF-α及IL-13水平比較（pg/ml，±s）

表2 兩組IL-2、TNF-α及IL-13水平比較（pg/ml，±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) IL-2 TNF-α IL-13對照組43 治療前 543.97±259.12 65.16±5.24 7.41±2.36 治療后 429.84±97.51a 12.72±3.74a 6.13±1.87a試驗組 43 治療前 544.16±261.07 64.97±5.20 7.37±3.01 治療后 312.54±84.43ab 6.82±2.07ab 4.86±1.52 ab

2.3 不良反應

治療期間僅對照組出現(xiàn)惡心/嘔吐1例，未經(jīng)對癥處理自行恢復。

3 討論

RA作為常見的炎癥性疾病，以多關節(jié)進行性骨破壞、持續(xù)滑膜炎為特點，是患者殘疾、勞動力喪失的主要原因。目前RA發(fā)病機制仍未完全明晰，但臨床上普遍認為細胞因子分泌失調(diào)為RA發(fā)生的關鍵因素［4］。甲氨蝶呤屬于慢作用抗風濕藥，利于對細胞內(nèi)多巴胺合成進行抑制，促使細胞釋放腺苷，進而阻止關節(jié)破壞，抑制炎癥反應，但該藥藥效持久性一般，治療后極易反復發(fā)作，臨床應用局限［5］。

rhTNFR：Fc屬于一種利用重組DNA技術生產(chǎn)的生物制劑，可對TNF-α與受體結(jié)合進行抑制，降低TNF-α生物活性，進而達到緩解關節(jié)炎癥狀的效果［6］。本研究結(jié)果顯示，試驗組治療有效率高于對照組（P＜0.05），治療后IL-2、TNF-α及IL-13水平低于對照組（P＜0.05），兩組均未見嚴重不良反應，可見，于常規(guī)藥物治療基礎上，輔以rhTNFR：Fc治療有助于加快臨床癥狀緩解，下調(diào)炎癥介質(zhì)水平，抑制身體炎癥反應，進而有助于緩解病情，且臨床使用安全性較高。

炎性細胞因子在RA發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其中TNF-α屬于促炎因子，將導致炎性細胞活化、聚集，誘導其他炎癥介質(zhì)釋放，加重炎癥反應；IL-2由活化的Th1細胞分泌，利于誘導淋巴細胞增生、T細胞增殖，誘發(fā)局部炎癥反應；IL-13由Th2細胞產(chǎn)生，將促使嗜酸性粒細胞激活，抑制細胞因子產(chǎn)生。本研究中，RA患者治療前IL-13水平較高，可能由于RA患者中抗炎因子、促炎因子呈高表達，特別針對活動期RA患者而言，促炎因子TNF-α、IL-2將刺激IL-13表達［7］。余素君等［8］研究證實，輔以rhTNFR：Fc治療RA患者利于臨床癥狀的緩解，炎癥介質(zhì)水平的降低，本研究結(jié)果與其研究結(jié)果相似。本研究也存在一定局限性：（1）納入樣本量較少；（2）觀察時間較短，需后續(xù)擴大樣本量并進行長期研究以進一步證實rhTNFR：Fc在RA患者治療中的價值。

綜上所述，RA患者接受rhTNFR：Fc治療有助于下調(diào)血清IL-2、TNF-α及IL-13水平，抑制炎癥反應，提升RA治療效果，且藥物不良反應較少。