病人在化療后主觀性不良事件評價中的作用

劉磊，索婷婷，張彥收，王新樂，白建英，沈永青

作者單位：1河北中醫學院護理學院，河北 石家莊050200；2河北醫科大學第四醫院乳腺中心，河北 石家莊050011

2018年世界衛生組織發布的《全球癌癥報告》中稱：癌癥的發病率逐年上升，2018年新增的癌癥病人約1 810萬例［1］，僅河北省3所三甲醫院的癌癥發病人數從2007年的2 398例上升到2016年的6 390例，增加比例為166.6%［2］。癌癥本身及其治療對病人的身心和家庭都造成了不可估量的影響。如何有效、合理、安全的用藥已成為人們關注的重點［1］。藥品不良事件的評估是臨床醫生評價藥品適應證、安全性以及治療方案制定所觀察的重要指標［3-4］。目前評價不良事件的金標準為美國癌癥協會（National Cancer Institute，NCI）研發的不良事件通用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）。CTCAE共包含790個條目，其中主觀性不良事件78條。傳統醫學模式下，臨床決策、療效評價以及安全性評估多依賴于臨床醫生和實驗室檢查［5］，往往忽略病人在療效評價中的作用。有研究發現，臨床醫生對主觀性不良事件評價存在諸多問題，如漏報率高，發現不及時等［6-7］。因此NCI在CTCAE的基礎上了研發了一款以病人自主上報為主的病人版不良事件通用術語標準（Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events，PRO-CTCAE）［8］。目前PRO-CTCAE已被多個國家翻譯且應用于藥品臨床試驗及臨床實踐領域。中文版本的PRO-CTCAE于2019年3月在NCI官網上發布，尚未發現國內的應用。本研究以PRO-CTCAE為基礎，旨在比較臨床醫生與病人對主觀性不良事件評價的差異性，探討病人在主觀性不良事件評價中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1病人納入及排除標準 納入標準：病理學診斷為乳腺癌并需接受化療的病人。排除標準：有認知障礙或患有精神疾患的；不能充分理解PRO-CTCAE內容；依從性差；研究者判定不適宜參加本研究者。所有納入研究的病人填表前均填寫知情同意書。

1.1.2研究團隊納入及排除標準 納入標準：參加國家藥品臨床試驗管理規范（Good Clinical Practice，GCP）培訓且獲得國家GCP證書者；取得醫師或護士執業資格證書；通過本研究CTCAE考核者。排除標準：不能充分理解CTCAE內容者。

1.1.3量表形成 選取乳腺癌病人化療后6種常見的不良事件（惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、疼痛、便秘），分別從中文版CTCAE 5.0以及PRO-CTCAE1.0進行原條目提取，形成本研究的醫生版CTCAE量表及病人版PRO-CTCAE量表。CTCAE共包含6個條目，每個條目都有相應的評價標準，采用5級評分法評價不良事件的嚴重程度。PRO-CTCAE共包含11個條目，采用5級評分法從不良事件發生的頻率（從來沒有，很少，偶爾，經常，幾乎是持續的）、嚴重程度（沒有，輕微，中度，嚴重，很嚴重）以及對生活的影響（沒有，少許，有些，蠻多，很多）對病人發生的不良事件進行評價［8］。

1.2方法連續性收集2019年4—7月河北醫科大學第四醫院乳腺中心日間化療病房病人的一般臨床特征［年齡、性別、文化水平、職業、合并疾病、化療方案、化療周期、疾病分期（Ⅰ期、Ⅱ期歸為早期，Ⅲ期、Ⅳ期、復發轉移性乳腺癌歸為晚期）］及化療后發生的不良事件。納入研究的病人在本次化療前填寫本研究的PRO-CTCAE量表，且每例病人僅填寫一次該量表；臨床醫生對每位參與研究的病人進行評估的同時填寫本研究的CTCAE量表。兩者填表均在同一天完成。填表完成后由研究護士對量表進行收集，醫患雙方均不能接觸任意一方填寫的量表；研究護士僅協助量表收集以及量表填寫和條目的解釋。

1.3統計學方法采用SPSS 25.0進行統計分析。計量資料不符合正態分布的以中位數（下、上四分位數）［M（P25，P75）］表示。不良事件的“有”或“無”采用Kappa Coefficient進行分析，不良事件嚴重程度的評價采用Weighted Kappa Coefficient進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1病人臨床特征本研究共納入384例病人，其中年齡最小24歲，最大75歲。共收集384對量表，病人填表時間最短為48 s，最長為5 805 s。納入病人的一般資料詳見表1。

表1 乳腺癌化療病人384例一般資料

2.2主觀性不良事件發生率根據醫患雙方是否上報主觀性不良事件將所收集數據進行二分類分析（0分為未發生不良事件，1～4分為發生不良事件），分別從不良事件的發生頻率、嚴重程度以及對病人日常生活的影響對不良事件發生率進行一致性分析。對每個主觀性不良事件上報率進行統計學分析，臨床醫生與病人對嘔吐的發生頻率和嚴重程度的上報率中等一致，對惡心的發生頻率、惡心的嚴重程度、疼痛的嚴重程度以及疼痛對生活的影響的一致性一般，其余各癥狀一致性差，且均差異有統計學意義（P＜0.001），詳見表2。

臨床醫生主觀性不良事件總體上報率為48.5%（1 380/4 224），病人主觀性不良事件總體上報率為72.4%（3 060/4 224），兩者主觀性不良事件總體上報率一致性一般（k＝0.263，P＜0.001）。

2.3主觀性不良事件嚴重程度臨床醫生對6種主觀性不良事件的最高評分為2分，病人對6種主觀性不良事件最高評分為4分。分別對醫患雙方6種主觀性不良事件總體評分、雙方評分一致、雙方評分相差1分、雙方評分相差2分及雙方評分相差2分以上進行統計學分析，雙方評分的差異性不大，大多為1分，且病人評分常大于臨床醫生評分。詳見圖1。

分別對各主觀性不良事件評分以及總體評分進行分析，醫患雙方對惡心嚴重程度評分、嘔吐頻率評分、嘔吐嚴重程度評分以及疼痛嚴重程度評分和疼痛對日常生活影響的評分一致性一般，其余癥狀評分一致性較差（均Weighted Kappa＜0.4），詳見表3。醫患雙方對主觀性不良事件總體評分一致性一般［k（95%CI）＝0.225（0.210～0.239），P＜0.001］，詳見表4。

表3 臨床醫生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件嚴重程度一致性分析

表4 臨床醫生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件總體評分的一致性分析a/例次

表2 臨床醫生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件上報率比較

3 討論

3.1臨床醫生主觀性不良事件上報率低于病人本研究與國外研究結果相似，臨床醫生主觀性不良事件的上報率低于病人，一致性較差［10］。有研究認為臨床醫生主觀性不良事件漏報率高多與臨床醫生對藥物不良事件的認知不足［11-12］及不良事件上報的流程較為復雜有關［7］。本研究為規避上述因素，采用結構化量表，針對性評估6種主觀性不良事件的發生情況，并采用直接填表的方式，規避了臨床上復雜的不良事件上報流程，且參與本研究的臨床醫生均通過CTCAE相關知識的考核。分析臨床醫生及病人主觀性不良事件漏報率高的原因可能有：①臨床醫生關注的重點與治療相關，常常容易忽略由疾病本身或情緒困擾造成的不良事件，因此某些因為疾病造成的情感壓力所引起的不良事件（如疲乏）很容易被忽略［13］。主觀性不良事件多為病人對自身以及疾病本身認知的情緒表達，是病人疾病感知的體現。而疾病感知的水平與病人的預后也密切相關［14］。因此主觀性不良事件不可忽略。②部分病人因害怕上報的不良事件而調整藥物劑量進而影響治療效果，不愿將其發生的不良事件進行上報，病人在向臨床醫生描述自己發生的不良事件時通常使用“有一點”“沒事”的詞語，有意弱化不良事件，直接造成臨床醫生主觀性不良事件的上報率低于病人。③臨床醫生工作繁忙，用于評估病人不良事件的時間較短，一般僅有10 min左右，不能與病人充分的溝通，使病人不能充分表達自己的不適而降低了主觀性不良事件的發生率。

3.2臨床醫生與病人主觀性不良事件評分的一致性差本研究根據醫患雙方6種主觀性不良事件總體評分的一致性以及雙方評分差異的概率進行統計學分析，結果表明醫患雙方主觀性不良事件不論是從發生頻率、嚴重程度、或是對生活的影響的評分一致性均較差，病人評分常大于臨床醫生評分，評分差異以1分居多，差異為2分及2分以上的發生概率較低。對于可觀測到不良事件發生次數的不良事件如嘔吐、便秘及腹瀉的評分一致性概率較高，而側重于主觀感受的不良事件如疲勞乏、疼痛及惡心評分的一致性的概率較低。本研究結果與國外研究相似［15-17］，國外研究多采用生命質量問卷收集病人治療后的不良事件，進一步比較醫患雙方主觀性不良事件評價的差異性。然而生命質量問卷多以監測病人的生活質量為主，主觀性不良事件評價的特異性較差，且研究者需要對病人填寫的生命質量問卷進行信息的提取和轉錄，既造成信息的偏移和丟失，也消耗人力。PRO-CTCAE是病人主觀性不良事件評價的特異性量表，可直觀地對病人發生的不良事件進行評價。本研究醫患雙方評分差異性的原因可能為：①CTCAE的評分標準與PROCTCAE不同，CTCAE明確規定了每個評分級別下不良事件發生的次數以及相應的治療措施。而PROCTCAE的評分標準為了便于病人理解，從不良事件的發生頻率、嚴重程度以及對生活的影響進行評分，更側重于病人的日常生活狀態。故對于可觀測的不良事件如嘔吐、便秘等雙方評分的一致性高于側重于主觀感受的不良事件。②臨床醫生主觀性不良事件評分最高分為2分，3分及以上評分常常需要對治療藥物進行劑量的調整，而大多數臨床醫生對藥物調整多依賴于實驗室檢查，往往忽略主觀性不良事件的重要性。而病人有別于臨床醫生，其對不良事件嚴重程度的判斷大多來自經驗和主觀感受。

臨床醫生與病人對主觀性不良事件評價存在差異，為PRO-CTCAE作為CTCAE的補充手段提供了有力的證據，目前看，CTCAE與PRO-CTCAE可互為補充，對于不良事件的評估還是缺一不可的。PRO-CTCAE提醒臨床醫生主觀性不良事件的發生，簡化臨床醫生對主觀性不良事件的上報程序。然而如何將CTCAE與PRO-CTCAE相結合，使臨床醫生重視且充分應用病人提供的資料，仍是目前研究的重點。目前在藥品臨床試驗領域，CTCAE與PRO-CTCAE以獨立上報、協作上報以及合作上報的模式結合。就本研究的結果來看，CTCAE與PROCTCAE在臨床實踐中以合作上報的模式結合最優，可以充分的利用CTCAE與PRO-CTCAE各自的優勢。Basch等［18］評估在多中心臨床試驗中使用PROCTCAE評價藥品不良事件的可行性研究中采用兩者合作上報的模式，病人在門診訪視等待期間通過網絡系統填寫PRO-CTCAE量表，臨床醫生可以在了解病人不適的前提下有針對性地詢問病人的不良事件，大大提高了不良事件的上報率和準確性，且該研究也表明病人可以準確地上報藥品不良事件，并不存在夸大現象。本研究的局限性在于并未對臨床醫生的填表時間進行統計，后續研究將對臨床醫生的填表時間進行分析，減少時間因素對不良事件評估的影響。

綜上所述，病人是主觀性不良事件的唯一來源，而臨床醫生則處于將主觀性不良事件納入疾病進展狀況的連續性觀察的最佳位置，兩者處于不同視角，可以相互補充，提高不良事件評估的準確性和及時性，為不良事件的及時干預提供更好的保證。

（本文圖1見封3）

圖1 臨床醫生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件評分差異性分析